omnigenic model of complex traits 논쟁
omnigenic model of complex traits 논쟁
  • 이웃집편집장
  • 승인 2017.11.23 13:14
  • 조회수 2104
  • 댓글 0
이 기사를 공유합니다

"오늘 진짜 좋은 논문이 나왔는데, 유알못(유전학을 알지 못하는 사람)도 서문을 읽으면 정말 좋네요"

"아, 그럼 링크를 올려서 서문을 읽도록 페이지에 추천하겠습니다"

"알잖아요. 안 읽는거, 그냥 다시 쓰세요"

"넹??"

 

아주 오랜 옛날 "김정은 객객객해봐"라고 물었을 때 대답을 못하면 잡혀가던 시절이 있었습니다. 요즘 시대는 트위터에 이상한 거 올려도 어느 사진사처럼 잡혀가는 그런 세상은 아닙니다(아닐 거예요..).

 

아무튼 오늘 무슨 논문이 나왔는데, 마치 사상 검증급 질문을 받거나 해석을 해야하도록 강요받는 느낌을 받았습니다(난 GWAS 연구자도 아닌뎅..). 이 논문은 이름도 안 유명한 어느 유전학자에 의해 쓰여진... (http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30629-3).

 

그럼 시작

 

유전학은 오랫동안 유전 변이가 표현형에 차이에 기여하는 정도, 기여하는 방식을 연구했습니다. 지난번 유전학의 부먹과 찍먹(유전학계의 부먹•찍먹 논쟁)으로 대변되는 멘델학파와 생물계측학파의 이야기가 그러하죠. 이 논쟁은 1918년 infinitesimal model, 형질이 멘델리언 법칙을 따른 여러 개의 유전형에 의해 additive한 방식의 양적 표현이 가능하다,가 제안되면서 어느 정도 해결이 됩니다.

 

이후 20세기의 유전학은 동·식물 육종 그리고 초파리 등의 실험동물을 이용해서 유전학의 여러 가지 모델을 실험하게 됩니다. 인간 질병에게서도 마찬가지였습니다. 초파리 유전학에서 "특정 형질에 같이 따라오는 유전자들(좌위들)"을 발견한 모건의 주장 이후로, linkage에 대한 연구들이 활발하게 이뤄졌습니다. 그러니까, 인간 유전체 프로젝트가 이뤄지기 이전에 말이죠. 이러한 결과로 가족 내에 유전되는 질병이나 형질에 대한 유전적인 원인들을 추적하게 됩니다.

 

하지만 인간 유전체의 초안이 완성되고, 유전학자들은 질병이나 형질을 기술하는 것은 이보다 훨씬 복잡한 상황과 모델을 갖고 있음을 알게 됩니다. 이전에 linkage 연구에서 밝혀졌던 높은 effect size의 유전적 원인들은 실제 그보다 훨씬 낮은 수준의 effect size를 갖게 됨이 밝혀습니다(e.g. 자폐증의 AUTS2http://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(07)62066-7https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12160723, 조현병의 DISC1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10814723).

 

2006년부터 시작된 Genome wide association studies(GWAS) 연구..(직역하면 GWA 연구 연구 이지만.. 그냥 어감이 붙는대로 GWAS연구라고 부르겠..)에서는 질병을 포함한 일반적인 형질과 연관된 유전좌위들을 찾기 시작했습니다. 이 연구 방법이 세상에 나오기까지는 거의 한 세기 전 초파리 과학자에 의해서 시작된 linkage라는 현상, 인간 유전체 프로젝트의 초안, 그리고 이 둘을 바탕으로 linkage disequilibrium을 생각할 수 있게 만든 International HapMap Project, 각 국가들의 biobank 시작이 있었습니다. 이 방법을 바탕으로 그간 여러가지 형질이 복합적으로 존재하는 complex disease들의 연구를 시작하게 되었지요.

 

하지만 (일반적으로) effect size가 크면서 coding 지역에 유전변이를 갖는 멘델리언 질병과 달리 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12610532), GWAS의 association들은 effect size가 작거나 대게 noncoding 지역(cell type specific한 promoter 혹은 enhancer 아니면 active chromatin site 등)에 위치한 것으로 밝혀졌습니다.

 

물론 형질이나 질병을 이해하기 위해선 한가지 유전적인 모델로만 설명되는 것이 아닙니다. common variant의 association이 설명할 수 있는 사례들, rare variant (de novo 혹은 homozygous) 등으로 설명될 수 있는 사례 등등 여러 가지 요소가 복합적으로 나타나게 되죠. 

 

그래서 유전학자들은 "키"나 "지능"과 같은 형질들을 이용합니다. 수집하기 쉽고, 다른 질병의 코호트에서 수집된 정보들을 다시 수합하게 됩니다. 또한 "키"처럼 육안으로 기술 할 때, 측정자/방식의 bias를 줄일 수도 있고, "지능"처럼 모호한 개념을 여러 가지 측정 방식을 사용함으로써, 상호 보완이 가능한지를 검정하기도 합니다. 

 

또한 키나 지능처럼 발달초기에 큰 영향을 받는 유전적 원인들(genetic sydnrome에 연관된 rare large CNV)을 추적하기도 하고, 그 원인들이 되는 유전변이들이 인구집단에 남았을 때, 성인이 되었을때 왜 그 변이가 발달 당시에 penetrance가 높지 않았을까?를 생각해보기도 하구요(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/articles/27773354/).

 

오늘 게재된 논문은 GWAS association이 왜 이토록 작게 나오는가에 대한 post hoc 연구입니다. 저자들은 "omnigenic model of complex traits"이라 불리는 모델을 주장합니다. 용어(omni- "모든 것의")가 뜻하는 그대로 유전체에 존재하는 거의 모든 변이가 complex trait에 영향을 미친다는 이야기입니다. 가령 키의 경우 아주 작은 effect size로 10만개 가량의 SNP이 영향을 미친다는 얘기인데요. 2009년에 Goldstein이 주장했던 다수의 SNP(당시엔 9만 개)가 키에 영향을 미친다고 주장한 것과 궤를 같이 합니다(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19369660).

 

이런 패턴은 GWAS association들이 fairly uniformly하게 분포되어 있는다는 기존의 주장이 아니라, 생물학적인 회로에서 특정 위치에 존재하고 있음을 관찰했습니다. 기대와 달리, 이러한 위치는 생물학적인 회로를 네트워크로 표현했을 때 말단에 존재하고 이로 인해 association이 질병에 기여하는 방식이 small effect일수 밖에 없다고 말합니다.

 

저자들은 몇 가지 제안을 하면서 글을 마무리하는데, 한 대목이 눈에 띄입니다.

 

"The biggest hits from GWAS have helped to pinpoint important core genes. After these have been found, the next most promising step is to hunt for lower-frequency variants of larger effects, which likely contribute little to heritability but may implicate additional core genes. Deep sequencing has not been uniformly successful for all traits (possibly due to insufficient sample sizes; Marouli et al., 2017), but following the identification of the biggest association hits among common variants, large-scale sequencing is the most promising next step. In the short-term, exome sequencing is likely the most cost-effective approach, given current evidence that larger-effect variants are more likely to affect protein-coding sequences."

 

많은 경우, 유전체 분석으로 확실한 답을 얻을 거라는 희망이 있습니다. 답은 각각의 질병마다 어떤 모델과 어떤 생물학적인 가설을 토대로 해석해야 하는가에 대한 고려가 있어야 합니다. 이 post hoc연구가 GWAS의 종말을 의미하는 것도 아니고, 설명할 수 있는 부분과 아닌 부분에 대한 사례들을 살펴보는 일이 되겠습니다. 어느 조지 상자 형이 말했잖아요. 모든 모델들은 틀렸다구...

 

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30629-3

 

<외부 기고 콘텐츠는 이웃집과학자 공식 입장과 다를 수 있습니다>

 

시바의 유전학(shibagenetics001@gmail.com)

반려과학자 유니온

반려견 전용 공원

원문 출처 : https://www.facebook.com/genetics001/posts/1322063851242581


댓글삭제
삭제한 댓글은 다시 복구할 수 없습니다.
그래도 삭제하시겠습니까?
댓글 0
댓글쓰기
계정을 선택하시면 로그인·계정인증을 통해
댓글을 남기실 수 있습니다.

  • 충청남도 보령시 큰오랏3길
  • 법인명 : 이웃집과학자 주식회사
  • 제호 : 이웃집과학자
  • 청소년보호책임자 : 정병진
  • 등록번호 : 보령 바 00002
  • 등록일 : 2016-02-12
  • 발행일 : 2016-02-12
  • 발행인 : 김정환
  • 편집인 : 정병진
  • 이웃집과학자 모든 콘텐츠(영상,기사, 사진)는 저작권법의 보호를 받은바, 무단 전재와 복사, 배포 등을 금합니다.
  • Copyright © 2016-2019 이웃집과학자. All rights reserved. mail to contact@scientist.town
ND소프트