노화 치매에서 나타나는 뇌혈관 장벽 손상을 조절할 수 있는 새로운 타깃이 제시됐습니다. 경북대학교 배재성 교수와 진희경 교수 언구팀이 노화 치매에서 비정상적으로 증가된 산성 스핑고마이엘리네이즈(ASM)에 의한 뇌혈관장벽 손상 기전을 규명했습니다.
노화 치매와 같은 퇴행성 뇌환경에서는 뇌 위축, 신경섬유 손상, 염증 반응 등의 특징을 보입니다. 이러한 현상은 신경세포 및 신경조직 손상으로 나타나며 기억장애로 이어집니다.
최근 뇌혈관장벽의 손상이 노화 치매를 포함한 다양한 퇴행성 뇌질환의 주된 병변 중 하나로 주목받고 있으며, 뇌혈관장벽 호전이 치료에 도움이 될 것으로 기대를 모았는데요. 뇌혈관장벽은 뇌신경세포의 기능 유지 및 뇌조직 내 미세환경 조절을 위해 혈액으로부터 필요한 영양분들은 선택적으로 통과시키고 위험물질은 제한하는 관문입니다.
연구팀은 65세 이상의 사람 혈장과 노화 동물 모델의 혈장 및 뇌조직에서 산성 스핑고마이엘리네이즈(ASM)의 활성이 비정상적으로 증가된다는 사실에 착안했습니다. 특히 이러한 비정상적인 산성 스핑고마이엘리네이즈의 증가는 주로 뇌혈관장벽을 구성하는 뇌혈관내피세포에 의한 것임을 발견했습니다. 참고로 산성 스핑고마이엘리네이즈(ASM)은 스핑고마이엘린을 세라마이드로 분해시키는 효소입니다.
연구 결과, 노화 동물모델에서 증가된 산성 스핑고마이엘리네이즈(ASM)는 뇌혈관내피세포의 사멸을 유도했습니다. 또한 세포의 투과성과 관련된 구성 물질인 카베올래를 유입시켜 뇌혈관장벽의 투과성을 증가시켰습니다. 이로 인해 뇌조직 내 혈장 단백질이 비정상적으로 유출됐습니다. 이러한 뇌혈관장벽 투과성 증가는 신경세포 및 신경조직의 손상을 유발해 기억력 감퇴를 야기합니다. 참고로 카베올래는 세포외 물질을 세포 내로 수송해 세포 밖으로 배출하는 소포체입니다.
연구팀은 유전적으로 산성 스핑고마이엘리네이즈(ASM)가 억제된 노화 동물모델에서는 뇌혈관장벽의 투과성이 감소되는 것을 확인했습니다. 뇌조직 내 증가된 혈장 단백질의 유출이 감소해 신경세포 손상이 감소됐고, 감퇴된 기억력이 향상됐습니다. 이 결과는 산성 스핑고마이엘리네이즈(ASM)의 억제에 의한 노화 치매 치료 가능성을 확인한 것이라고 연구팀은 설명했습니다.
또한, 연구팀은 혈관내피세포 특이적으로 ASM을 억제했을 때 치료 효과가 나타나는지 확인하기 위해 '혈관내피세포 특이적-ASM micro RNA'를 제작해 노화 동물 모델에 주입했습니다. 혈관내피세포의 특이적-ASM micro RNA란, 혈관내피세포에 특이적으로 ASM 유전자 발현을 억제시켜 줄 수 있는 염기서열입니다.
주입 결과, 동물모델의 뇌혈관내피세포에서 ASM이 감소됐으며 이로 인해 뇌혈관내피세포 투과성이 감소해 병변이 개선되는 것을 확인했습니다. 이러한 결과는 ASM이 노화치매 환경에서 뇌혈관장벽을 조절할 수 있는 새로운 인자이며 ASM 억제제가 향후 노화 치매 예방 및 치료제로 쓰일 가능성을 열어줍니다.
배재성 경북대 교수는 "이 연구는 노화 치매에서 산성 스핑고마이엘리네이즈가 뇌혈관장벽을 조절할 수 있다는 새로운 역할을 제시한 것"이라며 "우리 연구실에서 개발 중인 산성 스핑고마이엘리네이즈 억제 약물이 노화 치매를 포함한 다양한 퇴행성 뇌질환 치료 신약이 될 수 있을 것으로 기대된다"라고 전했습니다. 이 연구는 국제학술지 <Neuron>에 게재됐습니다.
