대장암 항암제의 내성 극복할 타깃 찾았다
대장암 항암제의 내성 극복할 타깃 찾았다
  • 이상진
  • 승인 2019.05.21 21:55
  • 조회수 1704
  • 댓글 0
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KAIST가 조광현 바이오및뇌공학과 교수팀이 대장암의 항암제 내성을 극복할 수 있는 새로운 병용치료 타겟을 발굴했다고 밝혔습니다. 연구팀은 암세포의 복잡한 생체데이터를 분자 네트워크 관점에서 분석하는 시스템생물학 접근법의 중요성을 제시했는데요. 

 

이 방법을 통해 암세포가 가지는 약제 내성의 원리를 시스템 차원에서 파악할 수 있었습니다. 연구팀은 이번 연구 결과를 토대로 새로운 약물 타겟을 체계적으로 발굴할 수 있을 것으로 기대하고 있습니다.

대장암 항생제의 내성을 극복하는 새로운 방법이 발견됐습니다. 출처:fotolia
대장암 항생제의 내성을 극복하는 새로운 방법이 발견됐다. 출처: fotolia

암은 흔하게 발생하는 대표적인 난치병으로 특히 대장암은 전 세계적으로 환자 수가 100만 명을 넘어섰습니다. 특히 국내의 경우 서구화된 식습관과 비만 등으로 인해 발병률 증가 속도가 10년간 가장 높게 나타났는데요. 최근 급격한 고령화에 따라 대장암 환자의 발생률 및 사망률이 가파르게 증가할 것으로 예상되고 있기도 합니다.

 

최근 암세포의 특정 분자만을 표적으로 하는 표적항암제가 개발돼 부작용을 크게 줄이고 효과를 높일 수 있는데요. 하지만 여전히 약물에 반응하는 환자가 매우 제한적이고 그나마 반응을 보이더라도 표적 항암치료 후 약물에 대한 내성이 생겨 암이 재발하는 문제를 안고 있습니다.

 

또 환자별로 항암제에 대한 반응이 매우 달라 환자의 암 조직 내 유전자 변이의 특징에 따라 적합한 치료를 선택하는 정밀의학의 필요성이 커지고 있죠. 대장암 역시 약물의 효과를 예측할 수 있는 유전자 바이오마커의 여부에 따라 적합한 표적항암제를 처방하는 시도가 이뤄지고 있는 중입니다.

 

FDA 승인을 받은 대표적인 대장암 치료제인 세툭시맙(cetuximab)의 경우 약물 반응성을 예측하는 바이오마커로 KRAS 유전자 돌연변이의 유무가 활용되고 있는데 이 유전자 돌연변이가 없는 환자에게 처방을 권고하고 있죠.

 

하지만 KRAS 돌연변이가 없는 환자도 세툭시맙 반응률은 절반 정도에 불과하고 기존 항암 화학요법 단독시행과 비교해도 평균 5개월의 수명을 연장하는 데 그친다고 하는데요. 오히려 KRAS 돌연변이가 있는 환자에게서 반응성이 있는 경우가 보고되고 있습니다.

세툭시맙 약제내성 메커니즘 및 GNB5 억제를 통한 내성 극복원리. 출처:KAIST
세툭시맙 약제내성 메커니즘 및 GNB5 억제를 통한 내성 극복원리. 출처: KAIST

따라서 KRAS 돌연변이 유무 이외의 새 바이오마커의 필요성이 커지고 있는 상황인데요. 하지만 KRAS 돌연변이가 존재해도 내성을 극복할 수 있는 병용치료 타겟의 발굴이 필요한 형편이었습니다.

 

조 교수 연구팀은 유전체 데이터 분석과 수학 모델링, 컴퓨터 시뮬레이션 분석과 암 세포주 실험을 융합한 시스템생물학 연구를 통해 세툭시맙 반응성에 대한 바이오마커로 다섯 개의 새로운 유전자(DUSP4, ETV5, GNB5, NT5E, PHLDA1)를 찾아냈습니다.

 

연구팀은 대장암세포에서 각 유전자를 실험적으로 억제한 결과 KRAS 정상 세포에서 발생하는 세툭시맙 내성을 모두 극복할 수 있었다고 설명했습니다. 특히 GNB5를 억제하면 KRAS 돌연변이가 있는 세포주에서도 세툭시맙 처리에 따른 약물내성을 극복할 수 있음을 밝혀냈는데요. 

 

이를 통해 GNB5의 억제를 통해 대장암 환자의 KRAS 돌연변이 유무와 관계없이 세툭시맙에 대한 내성을 극복할 수 있어 GNB5가 효과적인 병용치료 분자 타깃이 될 수 있음을 증명할 수 있었습니다.

조광현 교수 연구팀
조광현(맨 앞 줄) 교수 연구팀. 출처: KAIST

조광현 교수는 "지금껏 GNB5 유전자 조절을 대장암의 조합치료에 활용한 예는 없었다"며 "시스템생물학으로 암세포가 가지는 약제 내성의 원리를 밝히고 내성 환자군에 대한 바이오마커 동정 및 내성 극복을 위한 병행치료 타깃 발굴을 통해 정밀의학을 실현할 수 있는 새로운 가능성을 제시했다"고 말했습니다. 이번 연구 결과는 <FEBS Journal>에 게재됐습니다.


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