한국생명공학연구원 질환표적연구센터의 우의전 박사의 연구팀이 세포 내에서 돌연변이 DNA를 복구하는 효소(UDG, Uracil-DNA Glycosylase) 중 특이한 활성을 보이는 신규 단백질 효소(UdgX)의 기능을 규명했다고 합니다. <Nature Chemical Biology>에 게재된 논문에 따르면 UdgX 단백질은 DNA 내의 우라실을 인식하고 매우 강력한 공유 결합을 형성하며 이는 기존에 알려진 UDG 효소의 우라실을 인식하여 제거한 후 분리되는 특성과 차이가 있다고 합니다.
UDG의 목표는 '우라실 제거'
대부분의 생명체는 자신의 유전정보를 저장하는 형태로 DNA를 사용하며, DNA는 ATGC의 4개의 염기를 사용하여 유전정보를 암호화하고, 저장하고, 자손에게 전달합니다. 염기에 변화가 발생하여 암호화된 정보에 오류가 생기는 것을 돌연변이라고 합니다. DNA는 자외선, 방사선, 활성산소 등 체내외의 다양한 요소를 원인으로 하여 지속적인 공격을 받게 되며, 이는 돌연변이를 일으키고 결과적으로 암이나 유전질환 등 다양한 문제를 일으킵니다. 따라서, 모든 생물체는 돌연변이를 원래 상태로 복구하기 위한 시스템을 보유하고 있습니다.
우라실은 DNA에서 사용되지 않는 염기입니다. RNA를 구성하는 염기 중 하나로, DNA에서의 티민(thymine)의 역할을 합니다. DNA 염기 중 하나인 사이토신이 환경적 요인으로 인해 우라실로 변하면 DNA 내에서 다른 염기인 티민으로 인식되어 돌연변이가 발생하게 됩니다. 이런 돌연변이를 방어하기 위해 UDG 단백질 효소는 DNA 내에 발생한 우라실을 인식하여 제거하고 다른 효소들의 도움을 받아 원래의 염기인 사이토신으로 복구합니다. 이런 시스템은 대부분의 생물체가 갖고 있는데요. 지금까지 알려진 UDG는 6개의 family로 분류되며, 사람에게 존재하는 UDG의 경우에는 하루에 1만 개의 변이를 복구하는 것으로 알려져 있습니다.
현재까지 알려진 UDG 단백질 효소는 DNA 내에 우라실을 인식하여 우라실 염기가 제거된 유전자를 만들고 이후 추가적인 효소의 도움을 받아 돌연변이 복구를 하는 것으로 알려져 있습니다.
UdgX는 달랐다
우의전 박사의 한국-인도 공동연구팀은 Mycobacterium smegmatis에서 UdgX라는 새로운 종류의 UDG 단백질 효소 기능을 규명했습니다. UdgX 단백질은 DNA 내 우라실을 인식하고 매우 강력한 공유 결합을 형성하는 것이 확인되었으며, 이는 기존에 알려진 UDG 효소의 우라실을 인식하여 제거한 후 분리되는 특성과 차이가 있다는 것을 확인했다고 합니다.
연구팀은 이를 확인하기 위해 단백질 결정학을 통해 UdgX의 분자수준의 구조를 확인했습니다. 단백질 결정학은 효소로 작동하는 단백질의 분자 수준의 구조를 얻기 위해서 사용되는 실험 기술로, 단백질 분자의 구조 분석을 통하여 효소의 작동 원리를 규명하는데 주로 이용되는데요. 연구팀은 단백질 결정학은 통해 획득한 분자 수준의 해상도의 구조 데이터에서, UdgX의 109번 히스티딘과 DNA의 5탄당 사이에 형성된 공유결합을 확인할 수 있었습니다.
또한 연구팀은 질량 분석 기술과 추가적인 돌연변이 실험을 통해 UdgX의 활성부위가 우라실을 인식하면 UdgX의 109번 히스티딘이 우라실과 연결되었던 DNA의 5탄당 전기와 안정적인 공유결합을 형성하고 있다는 것을 확인했다고 합니다.
우의전 박사는 "이번 연구를 통해 UDG 효소 계열의 보고되지 않은 신규 활성을 가진 UdgX의 분자적 구조를 규명하고 독특한 생화학적 메커니즘 제시한 것"이라며 "이러한 결과는 세포의 유전자 복구 기작에 있어 이전에 알려지지 않은 새로운 경로가 존재할 가능성을 제시했다"고 말했습니다.
또한 우의전 박사는 "이러한 신규 기능의 단백질은 향후 돌연변이로 유발되는 암세포의 치료 연구 및 '크리스퍼 염기교정 유전자가위(Base Editor)'로 응용될 수 있을 것"이라고 밝혔습니다.
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