아세탈 신규화 반응으로 4중 연속고리 약물 분자구조 합성
아세탈 신규화 반응으로 4중 연속고리 약물 분자구조 합성
  • 강지희
  • 승인 2019.05.31 20:15
  • 조회수 1702
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출처: pixabay
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4중 연속고리 약물 분자구조는 의약품의 중요한 골격구조로 알려져 있습니다. 4중 연속고리 화합물은 다수의 항암제에서도 발견되는 구조인데요. 성균관대학교 약학대학 김인수 교수 연구팀이 4중 연속고리 약물 분자구조를 합성하는 새로운 방법을 개발했다고 합니다

 

<Angewandte Chemie>에 게재된 논문에 따르면 연구팀은 아세탈(acetal)의 신규화 반응을 통해 의약품의 핵심골격으로 알려져 있는 4중 연속고리 화합물을 제조하는 합성법을 세계 최초로 제시하였다고 합니다.

 

어떻게 개발했는가

 

아세탈(acetal)은 카르보닐기 또는 히드록시기를 보호하기 위한 시약으로, 한 개의 탄소에 두 개의 에테르 결합을 가지고 있는 화합물입니다. 알코올과 알데하이드의 결합으로 만들어질 수 있으며 알데하이드의 전구체 및 보호기로 사용되어 온 유기화합물이죠. 연구팀은 아세탈을 이용하여 탄소-수소 결합의 직접적인 알릴화 및 분자 내 [3+2] 고리화 반응을 통해 의약품의 핵심골격으로 알려져 있는 4중 연속고리 화합물을 제조하는 합성법을 세계 최초로 제시하였습니다.

 

어려움도 있었다고 합니다. 연구진이 개발한 합성 방법은 일반적인 반응 조건에서는 소용이 없기 때문이었죠. 연구팀은 이를 극복하기 위해 반응 시약은 루테늄 촉매를 사용했다고 합니다. 연구진이 개발한 합성 방법은 루테늄 촉매를 활용하여 2중 고리 출발물질부터 단일 단계를 통해 4중 연속고리 화합물을 제조하는 방법이라고 합니다.

루테늄 촉매로 4중 연속고리 화합물을 합성하는 과정. 출처: 성균관대학교
루테늄 촉매로 4중 연속고리 화합물을 합성하는 과정. 출처: 성균관대학교

자세히 알아볼까요? 먼저 지향기로 작용하는 azomethine imine의 오르쏘 위치에 존재하는 탄소-수소 결합이 루테늄 촉매에 의해 끊어집니다. 그 후, 아세탈로부터 형성된 옥소늄 이온(oxonium ion)이 루테늄 촉매에 의해 삽입되어 루테늄을 포함하는 8각 고리가 형성되고 아세테이트 이온(OAc)이 도입됩니다. 마지막으로 베타-O-제거반응이 일어나면 알릴화가 완성됩니다. 여기서 옥소늄 이온은 양전하를 띠고 3개의 결합을 가지고 있는 산소 이온을 통틀어 말하는 명칭을 말하며 알릴화는 유기화합물에 치환반응 또는 첨가반응을 통해 알릴기를 도입하는 반응을 말합니다.

현재 의약품으로 사용되고 있는 에스트론(호르몬제)과 셀레콕시브(소염진통제)를 각각 레이트스테이지 구조변환을 통해 합성한 화합물의 구조. 출처: 성균관대학교
현재 의약품으로 사용되고 있는 에스트론(호르몬제)과 셀레콕시브(소염진통제)를 각각 레이트스테이지 구조변환을 통해 합성한 화합물의 구조. 출처: 성균관대학교

연구진이 합성한 4중 연속고리 화합물은 다수의 항암제에서 발견되는 핵심 구조로, 특히 질소 원자 두 개가 연속적으로 연결된 피라졸리딘온(N,N-bicyclic pyrazolidin-3-one) 골격구조를 합성할 수 있는 혁신적인 합성방법으로 각광받고 있습니다. 또한 현재 의약품으로 사용되고 있는 에스트론(호르몬제)과 셀레콕시브(소염진통제)의 레이트스테이지 구조변환 반응을 성공적으로 적용했다고 합니다. 

 

앞으로의 전망

김인수 교수. 출처: 성균관대학교
김인수 교수. 출처: 성균관대학교

 

 

연구팀의 김인수 교수는 "이번 연구 결과는 탄소-수소 직접적인 변환반응에 기반한 아세탈의 새로운 반응성 발견"이라며 "본 연구는 의약품 개발의 블루오션이라 할 수 있는 4중 연속고리 약물 분자구조 설계 및 신규 물질 도출을 위한 새로운 대안을 제시한 것이라 할 수 있으며, 기존 다단계의 합성공정에 기반한 제조방법을 획기적으로 개선한 최적의 합성공정이 될 수 있을 것이다"라고 설명했습니다.

 

 

 

 

##참고자료##

 

 


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