중독을 일으키는 마약성 진통제 중 하나인 모르핀을 비롯한 오피오이드는 특정 장소에 대한 조건화된 선호(CPP)를 일으킵니다. 이는 주로 중뇌-변연계의 도파민 시스템 조절로 인해 발생하는 것으로 알려졌죠. 하지만 도파민이 결여된 쥐에서도 CPP가 나타난다는 보고와 함께, 도파민 이외의 다른 기전을 통해 CPP가 나타날 수 있다는 연구가 최근 자주 연구됐습니다. 특히, 뇌의 해마가 CPP 기전의 핵심일 가능성이 제기되기도 했는데요.
기초과학연구원 인지 및 사회성 연구단 인지 교세포과학 그룹 이창준 연구단장 연구팀은 경북대, 한국과학기술연구원과 공동 연구팀으로 특정 장소를 선호하게 되는 뇌의 메커니즘을 밝혀냈습니다. <Cell Reports>에 게재된 논문에 따르면 행복감을 유발하는 화합물인 오피오이드가 뇌의 별세포와 결합하는 과정에서 장소에 대한 선호 기억을 형성한다고 하는데요.
행복했던 장소에 대한 선호 기억
별세포(astrocyte)는 뇌에서 가장 많은 수를 차지하는 별 모양의 비신경세포입니다. 신경세포의 기능이 잘 유지되도록 도와주는 역할을 합니다. 최근 더욱 다양한 기능들이 밝혀지고 있는데요. 연구팀은 이번 연구에서 오피오이드가 뇌 해마 별세포 뮤-오피오이드 수용체에 결합해 행복한 경험을 했던 장소에 대한 선호 기억을 형성한다는 사실을 처음으로 규명했습니다.
여기서 오피오이드란 오피오이드수용체에 결합하는 화합물을 말합니다. Opium(아편)이라는 단어에서 유래됐는데요. 대표적인 오피오이드로는 행복감을 유발하는 신경호르몬인 엔돌핀, 강력한 마약성 진통제인 모르핀, 합성 오피오이드인 담고(DAMGO) 등이 있습니다.
또한 뮤-오피오이드 수용체란 뮤(μ)-오피오이드수용체는 뇌에 존재하며, 체내에서 생성되는 베타-엔돌핀, 엔케팔린이 잘 결합하는 수용체를 말합니다. 오피오이드가 결합하는 오피오이드수용체는 대표적으로 3종류(μ,κ,δ)입니다. 각 오피오이드수용체는 첫 번째로 결합한 오피오이드의 첫 글자를 따서 명명됐는데요. 뮤(μ)-오피오이드수용체는 첫 번째로 결합한 오피오이드인 모르핀(morphin)의 첫 글자 m에 상응하는 그리스어 μ로 명명됐습니다.
연구진은 오피오이드로 인한 특정 장소 선호를 확인하기 위해 동물행동실험을 진행했습니다. 연구진은 2개의 방을 자유롭게 오고갈 수 있는 쥐가 2개의 방 중 어느 방을 더 선호하는 지를 파악한 뒤 선호하지 않는 방에 있을 때 해마 별세포 뮤-오피오이드수용체에 결합하는 모르핀을 주사했습니다.
이후 쥐의 행동을 다시 관찰한 결과, 선호하지 않던 방을 더 선호하게 되었음을 확인했습니다. 해마 별세포 뮤-오피오이드수용체가 장소에 대한 선호 기억 형성에 관여한다는 의미죠. 추가적으로 연구진은 해마 별세포 뮤-오피오이드수용체의 발현을 조절했습니다. 이를 통해 연구팀은 뮤-오피오이드수용체가 해마 별세포로부터 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트 분비를 촉진하며 해마 시냅스 신경세포 사이의 신호전달을 강화시키고 이는 장기강화(LTP)로 이어져 특정 장소를 선호하게 함을 밝혔습니다.
과정은 다음과 같습니다. 베타-엔돌핀 또는 모르핀에 의해 해마 별세포의 뮤-오피오이드수용체에 결합하면, TREK-1을 통하여 별세포로부터 글루타메이트가 분비돼 SC-CA1 신경세포의 신호전달이 증가하게 됩니다. 이 때 장소에 대한 정보가 뇌에 들어오면 SC-CA1 신경세포의 신호전달이 증가합니다. 뇌에서 베타-엔돌핀이 분비되거나 강력한 마약성 진통제인 모르핀을 투약함과 동시에 장소에 대한 정보가 인식되면 해마의 SC-CA1 시냅스의 장기 강화가 형성돼 특정 장소 선호(CPP) 기억이 형성됩니다. 이런 메커니즘을 통해 베타-엔돌핀이 분비되거나 모르핀을 투약하였던 장소를 기억하고 좋아하게 됩니다.
남민호 KIST 신경과학연구단 연구원은 "뇌에서 베타-엔돌핀 호르몬이 분비되거나 강력한 마약성 진통체인 모르핀을 투약하는 경우, 행복한 감정을 느낌과 동시에 장소에 대한 정보를 받아들여 특정 장소 선호 기억을 형성하게 된다"고 말했습니다.
앞으로의 전망
이 연구를 주도한 이창준 단장은 "공포나 회피와 같은 감정과 달리 행복과 선호를 유발하는 뇌의 메커니즘에 대해서는 아직까지 많은 연구가 이뤄지지 않았다"며 "행복한 감정과 좋아하는 감정 뿐만 아니라 사랑이란 감정이 생기는 이유를 알아가는 데까지 연구를 확장해 나갈 계획"이라고 말했습니다.
또한 이창준 단장은 "뮤-오피오이드수용체가 모르핀 중독과 관련되어 있음을 유추할 수 있으며, 이번 연구를 통해 세계적으로 널리 쓰이는 마약성 진통제인 모르핀 중독의 심층적인 기전을 규명하고 궁극적인 치료법을 개발하는 데 큰 기여를 할 것으로 기대한다"고 덧붙였습니다.
##참고자료##
- Activation of astrocytic mu-opioid receptor causes conditioned place preference.(2019)
