요약
공기 중의 산소를 이용해 알츠하이머 유발에 관여하는 단백질의 독성을 개선할 수 있는 화학적 도구를 설계하는 데 성공했습니다. 구리-아밀로이드 베타 복합체를 표적할 수 있는 화합물을 설계하고 그 작용 기작을 분자적 수준에서 밝혔습니다. 본 연구에서 발표한 '단백질 내 구리 배위권 이중 변형 기법'을 토대로 알츠하이머병을 비롯한 다른 퇴행성 뇌질환의 치료제 개발에도 크게 기여할 것으로 기대됩니다.
연구팀은 알츠하이머 발병에 관여한다고 알려진 구리-아밀로이드 베타 복합체의 응집과 이에 의한 발생한 세포 독성을 개선할 수 있는 화학적 도구를 설계하고 구리 배위권 이중 변형을 통한 작용 원리를 분자적 수준에서 밝혀냈습니다. 이번 연구는 <PNAS>에 게재됐습니다.
알츠하이머 발병, 구리 이온과 관련있다
전이 금속 중 구리 이온은 항산화 작용과 신경전달물질 생성 등 신체에 필수적인 생리적 기능에 관여합니다. 건강한 사람의 뇌와 달리 알츠하이머병 같은 퇴행성 뇌 질환 환자의 뇌에서는 이러한 구리 이온의 항상성이 완전히 무너져있다고 알려져 있습니다.
알츠하이머 발병에 밀접하게 관계가 있다고 알려진 아밀로이드 베타 펩타이드는 구리 이온과 강하게 결합할 수 있습니다. 구리 이온은 아밀로이드 베타의 응집을 촉진할 뿐만 아니라 활성산소를 과다하게 생성해 신경독성을 일으킵니다. 따라서 구리-아밀로이드 베타 복합체를 표적하고 그 배위 결합을 효과적으로 막을 수 있는 화학적 접근 기법이 최근 주목받고 있습니다.
- 구리-아밀로이드 베타 복합체
알츠하이머 질병에 걸린 환자의 노인성 반점에서 고농도로 발견되는 구리 이온과 아밀로이드 베타 단백질 간의 상호작용으로 인해 만들어진 복합체. 아밀로이드 베타의 응집 형태를 안정화시키고 활성 산소를 생성하는 특성이 있어, 일반적인 아밀로이드 베타 단백질보다 더 독성을 가진다고 보고됩니다.
구리 이온 공기 중 산소와 반응시키면?
연구팀은 알츠하이머 발병 원리에 직간접적으로 관여하는 구리 이온이 공기 중 산소와 반응할 수 있다는 점을 이용했습니다. 이에 구리-아밀로이드 베타 복합체와 상호작용할 수 있도록 화합물을 합리적으로 설계하고 해당 분자가 산소가 존재하는 환경에서 구리 배위권에 위치한 특정 아미노산에 결합 및 산화에 의한 이중 변형을 일으킨 것을 확인했습니다.
연구팀은 연구팀이 개발한 배위권 이중 변형 기법에 따라 구리-아밀로이드 베타의 응집 과정 및 섬유 형성 정도가 확연히 달라짐을 확인했습니다. 이 기법을 통해 구리 이온의 병리학적 특성 중 하나인 활성산소 생성 정도 또한 두드러지게 개선됐습니다.
나아가 기존의 기법과 비교했을 때 구리-아밀로이드 베타 복합체에 의한 세포 독성을 더욱 효과적으로 회복시키는 것으로 나타났습니다. 이번 연구는 산소의 유무, 전이 금속의 종류, 산화 활성 금속의 산화수, 아밀로이드성 단백질의 종류 등 다양한 변수의 통제를 통해 해당 화합물이 아밀로이드 베타의 구리 배위권을 어떻게 변형시켰는지에 대한 작용 원리를 분자적 수준에서 제안했다는 의의가 있습니다.
임미희 교수는 "알츠하이머 발병에 관여한다고 알려진 구리 이온이 산소와 반응할 수 있다는 점을 역으로 이용했다"며 "이번 연구에서 최초로 발표한 단백질 내 구리 배위권 이중 변형 기법을 바탕으로, 다른 퇴행성 뇌질환의 치료제 개발에도 더욱 박차를 가할 수 있을 것"이라고 말했습니다.
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