DNA 메틸화 변화에 따른 갑상선암 발생 단서 발견
DNA 메틸화 변화에 따른 갑상선암 발생 단서 발견
  • 함예솔
  • 승인 2020.04.24 17:50
  • 조회수 1876
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요약

 

갑상선암 발생에 DNA 메틸화가 영향을 미치는 것을 규명하는 연구가 나왔습니다. 이번 연구는 갑상선암의 발생 및 진행에 DNA 메틸화가 매우 밀접하게 관련되어 있다는 사실을 밝혔습니다. 새로이 발굴된 유전자 상의 DNA 과메틸 바이오마커를 활용해 악성 갑상선암의 진단 및 예후 판정을 위한 실용화 기술 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대됩니다. 또한 DNA 메틸화 바이오마커를 활용한 검사법을 임상 현장에 도입한다면 갑상선 결절의 진단 정확성을 높여 불필요한 재검사나 수술을 줄일 수 있을 것으로 보입니다.

DNA 메틸화 변화에 따른 갑상선암 발생 단서 찾았다. 출처: AdobeStock
DNA 메틸화 변화에 따른 갑상선암 발생 단서 찾았다. 출처: AdobeStock

국내연구진이 갑상선암의 발생에 DNA 메틸화가 매우 중요한 역할을 하고 있다는 것을 새롭게 규명했습니다. 향후 이를 활용한 악성 갑상선암의 진단 및 예후 마커의 실용화 기술 개발에 큰 기여할 것으로 기대됩니다. 참고로 DNA 메틸화란 DNA 염기서열에서 이중 뉴클레오티드인 CG의 C(시토신)에 메틸기(CH3)가 추가되어 발생하는 후성학적 변화를 말합니다. 

 

한국생명공학연구원 유전자교정연구센터 김용성 박사 연구팀과 가톨릭대학교 서울성모병원 병리과 정찬권 교수 연구팀이 공동으로 수행한 이번 연구는 갑상선 분야의 세계적 저널인 <Thyroid>에 게재됐습니다. 

DNA 메틸화와 유전자 발현과의 관계. 출처: 한국생명공학연구원
DNA 메틸화와 유전자 발현과의 관계. 출처: 한국생명공학연구원

DNA 메틸화는 유전자 발현에 결정적인 영향을 미치는 후성학적 변화입니다. 인체의 각종 정상세포에서 종양억제유전자의 프로모터 DNA에는 메틸기가 부착되어 있지 않아 유전자 발현이 활성화돼 있으며 반대로 종양유전자의 프로모터 DNA에는 메틸기가 부착돼 유전자 발현이 억제된 상태로 존재합니다. 참고로  프로모터란 유전자의 전사(DNA의 유전 정보가 RNA로 옮겨지는 과정, transcription)를 조절하는 DNA의 특정 부위입니다.

 

DNA 메틸화, 특정 질환과 관련있다

 

그러나 정상세포에서 종양억제유전자의 프로모터 DNA가 메틸화되면 유전자 발현이 억제되고 또한 종양유전자의 프로모터가 탈메틸화되면 유전자 발현이 활성화되어 암세포가 발생하게 됩니다. 그러므로 유전자 프로모터 DNA에서의 메틸화 변화가 암세포의 발생에 중요한 역할을 하게 됩니다.

정상조직과 갑상선암 조직에서의 과메틸화(hypermethylated) 및 저메틸화(hypomethylated)가 발생하는 CpG들의 비교 분석. 출처: 한국생명공학연구원
정상조직과 갑상선암 조직에서의 과메틸화(hypermethylated) 및 저메틸화(hypomethylated)가 발생하는 CpG들의 비교 분석. 출처: 한국생명공학연구원

최근 특정 세포 또는 질환 세포에서 프로모터와 멀리 떨어져서 유전자 발현의 조절에 참여하는 DNA 영역이 발견됐는데 이를 인헨서(enhancer)라 부르며 이 부위에서의 DNA 메틸화 변화가 인헨서의 기능을 조절하는 것으로 밝혀지고 있습니다.

  • 인헨서

유전자의 발현을 원거리에서 조절하는 DNA 영역입니다. 활성 단백질이 표적 유전자의 인헨서에 결합하면 표적 유전자의 프로모터와 상호작용하여 표적 유전자를 활성화시킵니다.

갑상선암과 관련된 DNA 메틸화 변화 찾다

 

갑상선암의 발생과 프로모터 DNA 메틸화의 관련성은 보고된 바 있으나 인헨서 부위에서의 관련성은 아직 보고된 바 없습니다. 특히 경계성 갑상선종양 및 악성 갑상선암을 식별할 수 있는 DNA 메틸화 분자 마커의 연구는 진행된 바 없었습니다. 

갑상선암 특이적 (A)과메틸화 및 (B)저메틸화가 영향을 주는 전사인자들. 출처: 한국생명공학연구원
갑상선암 특이적 (A)과메틸화 및 (B)저메틸화가 영향을 주는 전사인자들. 출처: 한국생명공학연구원

연구팀은 인헨서 및 유전자상의 DNA 메틸화 변화가 유전자 발현에 영향을 주어 갑상선암 발생에 밀접한 관련이 있음을 최초로 밝혔습니다. 특히 MMP7, MICAL2, 및 DIAPH1 유전자상의 DNA 과메틸화가 악성 갑상선암에서 매우 높은 빈도로 발생하는 사실을 발견했습니다.  

3종의 메틸화 바이오마커를 활용한 경계성 종양 및 악성 종양 구분 성능 평가. 출처: 한국생명공학연구원
3종의 메틸화 바이오마커를 활용한 경계성 종양 및 악성 종양 구분 성능 평가. 출처: 한국생명공학연구원

이러한 사실은 갑상선암 발생에 있어서 유전자상의 DNA 메틸화뿐만 아니라 인헨서의 DNA 메틸화 변화가 밀접한 관련이 있음을 규명한 것이라고 할 수 있습니다.

DNA 메틸화 마커 3개의 메틸화 정도에 따른 4개 환자 그룹과(A)다양한 갑상선 종양: 양성 종양(FA), 경계성 종양(NIFTP), 저위험도 유두암종(IEFVPTC), 전형적 유두암종(classic PTC), 공격적 성향의 유두암종(TCVPTC). (B) 갑상선종양의 수술 후 재발 위험도.  (C) 림프절 전이 및 (D)암 병기와의 연관성 분석. 출처: 한국생명공학연구원
DNA 메틸화 마커 3개의 메틸화 정도에 따른 4개 환자 그룹과(A)다양한 갑상선 종양: 양성 종양(FA), 경계성 종양(NIFTP), 저위험도 유두암종(IEFVPTC), 전형적 유두암종(classic PTC), 공격적 성향의 유두암종(TCVPTC). (B) 갑상선종양의 수술 후 재발 위험도. (C) 림프절 전이 및 (D)암 병기와의 연관성 분석. 출처: 한국생명공학연구원

또한 연구팀은 대규모 코호트 연구를 통해 해당 유전자 상의 DNA 메틸화 수치가 경계성 갑상선종양에 비해 악성 갑상선유두암종에서 급격하게 증가하는 것을 확인했으며 예후가 나쁜 유형일수록 DNA 메틸화 수치가 더 높게 나타난다는 사실을 확인했습니다. 참고로 코호트 연구란 특정 질병 또는 요인에 대한 집단을 대상으로 질병의 발생관계를 조사하는 연구로 재현성 등을 검증할 수 있습니다. 

김용성 박사. 출처: 한국생명공학연구원
김용성 박사. 출처: 한국생명공학연구원

 

연구책임자인 김용성 박사는 "이번 연구 성과는 갑상선암의 발생 및 진행에 DNA 메틸화가 매우 밀접하게 관련되어 있다는 사실을 밝힌 것"이라며 " 새로이 발굴된 (MMP7, MICAL2, 및 DIAPH1) 유전자 상의 DNA 과메틸 바이오마커를 활용해 악성 갑상선암의 진단 및 예후 판정을 위한 실용화 기술 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다"고 밝혔습니다. 

 

 

정찬권 교수. 출처: 한국생명공학연구원
정찬권 교수. 출처: 한국생명공학연구원

 

공동 연구책임자인 정찬권 교수는 "갑상선에서 DNA 메틸화 연구는 그동안 연구가 미진한 분야였으나 본 연구진은 최신의 기법을 활용하여 신규 바이오마커를 발굴한 것은 매우 의미 있는 성과이다"라며 "DNA 메틸화 바이오마커를 활용한 검사법을 임상 현장에 도입한다면 갑상선 결절의 진단 정확성을 높여 불필요한 재검사나 수술을 줄일 수 있다"고 말했습니다 이어 "갑상선암으로 수술 받은 환자에게는 예후 판정 및 추후 치료 방침 결정에 도움을 주는 바이오마커로 활용할 수 있을 것으로 기대된다"고 밝혔습니다. 

 


##참고자료##

 


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