대장암 치료 후 재발의 원인이 되는 암 줄기세포 활성화의 분자적 기전이 밝혀졌습니다. 연세대학교 최강열 교수 연구팀이 대표적 암 억제인자인 p53이 역설적으로 암 줄기세포 활성화를 도와 암 재발을 유도하는 것을 알아냈다고 밝혔습니다. 대표적 암 억제인자 p53의 암 줄기세포 활성화라는 상반된 역할을 밝혀냈는데요. 이를 저지할 분자 표적을 제시한 이번 연구 성과는 <Nature Communications>에 게재됐습니다.
P53가 암줄기세포에 미치는 영향
대장암 등을 위한 표준 화학치료요법으로 5-플루오로 우라실(5-FU) 기반 복합요법이 자리 잡은 지 오래됐지만 치료 후 재발 시 나타나는 암 줄기세포 증가와 관련된 기전은 잘 알려지지 않았습니다.
연구팀은 먼저 대장암 환자의 암세포를 배양해 만든 오가노이드와 대장암 생쥐모델을 이용, 5-플루오로 우라실 치료 후 암 줄기세포가 활성화되는 것을 확인했습니다. 참고로 오가노이드(organoid)는 줄기세포를 3차원적으로 배양해 특정 장기의 구조와 기능을 재현하기 위해 만든 장기 모사체인데요
미니장기처럼 암 환자 특이적인 조직 특징이나 생리 활성을 재현하는 암 오가노이드는 일종의 환자 아바타 모델로 임상 적용 가능성 확인에 주로 이용됩니다.
나아가 치료 후 암 재발과정에서 p53이 WNT 신호전달계를 자극, 암 줄기세포 활성화를 유도하는 것을 밝혀냈습니다. 장(gut) 줄기세포를 배양, 장 오가노이드를 처음 제작, 보고(2009년)한 한스 클레버 교수 연구팀(네덜란드 후브레흐 대학)과의 공동연구로 유전자 가위를 이용해 p53이 소실된 장세포 유래 오가노이드를 확보, p53의 이같은 역할을 정교하게 검증했습니다.
- p53
대표적인 암 억제인자로 잘 알려져 있으며 DNA 손상이나 비정상적 성장신호 등이 있는지 세포의 상태를 모니터링하는 감시자 역할을 수행합니다.
- WNT 신호전달계
암 발생과 진행에 중요한 신호전달계로 대장암 환자의 90% 이상에서 APC라는 유전자의 돌연변이로 인해 이 신호전달계가 활성화 돼 있으며, 대장암 줄기세포 활성화에 중요한 것으로 알려져 있습니다.
이같은 결과는 5-플루오로 우라실의 약효 극대화와 재발 억제를 위해 WNT 신호억제제의 병용치료 필요성을 뒷받침합니다. 실제 환자 암세포 유래 오가노이드와 대장암 세포를 이식한 동물 모델에서 WNT 신호전달계를 억제하는 화학물질을 함께 처리 하자 5-플루오로 우라실에 의한 암 줄기세포 활성화가 저해되고 단독처리 이후 발생하는 종양의 재성장이 억제됨을 검증해 WNT 신호저해제가 효과적일 수 있음을 제시했습니다.
이번연구는 5-플루오로 우라실 기반 치료 시 p53이 암 줄기세포 활성화를 통해 재발을 유도함을 밝힘으로써 대표적 암 억제인자인 p53의 양면성을 보여줬습니다.
특히 WNT 신호전달체계 억제제를 복합 처리할 경우 대장암 줄기 세포가 억제됨을 보여, FOLFOX, FOLFIRI 같은 세포독성 항암제로만 구성된 5-플루오로 우라실 복합치료에 WNT 신호전달 체계 억제 표적치료를 포함하는 이상적인 복합치료제를 제시했습니다. 이는 5-플루오로 우라실 기반 치료 시 재발 억제를 위한 새로운 참고 자료로, 환자 예후 증진에 기여할 것으로 기대됩니다.
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