불안정한 수면 사이클 원인
불안정한 수면 사이클 원인
  • 함예솔
  • 승인 2020.11.19 23:55
  • 조회수 282
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국내 연구진이 수학적 모델을 이용해 세포질 혼잡을 유발하는 비만과 치매, 노화가 어떻게 불안정한 수면을 유발하는지를 밝히고 해결책을 제시했습니다. KAIST 수리과학과 김재경 교수 연구팀이 수학적 모델을 이용해 세포 내 분자 이동을 방해하는 세포질 혼잡(Cytoplasmic congestion)이 불안정한 일주기 리듬(Circadian rhythms)과 수면 사이클을 유발함을 예측하고 미국 플로리다 주립대학 이주곤 교수 연구팀과 실험을 통해 검증하는 데 성공했다고 밝혔습니다. 본 연구는 <PNAS>에 게재됐습니다. 

자가 음성피드백 루프에 의해서 세포 내 PER 단백질의 양은 24시간 주기로 증감한다. 이 24시간 주기의 PER 리듬이 시계 역할을 하여 수면을 포함한 우리 몸의 다양한 생리 작용의 시간을 결정한다. 출처: KAIST
자가 음성피드백 루프에 의해서 세포 내 PER 단백질의 양은 24시간 주기로 증감한다. 이 24시간 주기의 PER 리듬이 시계 역할을 하여 수면을 포함한 우리 몸의 다양한 생리 작용의 시간을 결정한다. 출처: KAIST

우리 뇌 속 생체시계

 

우리 뇌 속에 있는 생체시계(Circadian clock)는 인간이 24시간 주기에 맞춰 살아갈 수 있도록 행동과 생리 작용을 조절하는 역할을 합니다. 생체시계는 밤 9시경이 되면 우리 뇌 속에서 멜라토닌 호르몬의 분비를 유발해 일정 시간에 수면을 취할 수 있도록 하는 등 운동 능력이나 학습 능력에 이르기까지 거의 모든 생리 작용에 관여합니다. 

 

2017년 노벨생리의학상을 수상한 마이클 영, 제프리 홀 그리고 마이클 로스바쉬 교수는 PER 단백질이 매일 일정한 시간에 세포핵 안으로 들어가 PER 유전자의 전사를 일정 시간에 스스로 억제하는 음성피드백 루프를 통해 24시간 주기의 리듬을 만드는 것이 생체시계의 핵심 원리라는 점을 밝혔습니다. 

  • PER 단백질

포유류의 일주기 리듬을 통제하는 핵심 생체시계 단백질입니다. 세포질에서 번역(translation)된 PER 단백질은 핵 안으로 들어가 자기 자신의 DNA 전사(transcription)를 조절합니다. 이로 인해 세포 내 PER 단백질의 농도는 24시간 주기로 변화합니다.

하지만 다양한 물질이 존재하는 복잡한 세포 내 환경에서 어떻게 수천 개의 PER 단백질이 핵 안으로 일정한 시간에 들어갈 수 있는지는 오랫동안 생체시계 분야의 난제로 남아있었습니다. 이는 서울 각지에서 출발한 수천 명의 직원이 혼잡한 도로를 통과해서 매일 같은 시간에 회사에 들어갈 수 있는 방법을 찾는 것과도 같은 문제입니다.

 

확률론적 모형 개발해 불안정한 수면 사이클 원인 밝혀

PER 단백질의 세포 내 움직임을 묘사하는 시공간적 확률론적 수리모형. 출처: KAIST
PER 단백질의 세포 내 움직임을 묘사하는 시공간적 확률론적 수리모형. 출처: KAIST

김 교수 연구팀은 난제 해결을 위해 세포 내 분자의 움직임을 묘사하는 시공간적 확률론적 모형(Spatiotemporal Stochastic model)을 자체 개발했습니다. 또 이를 이용해 분석한 결과, PER 단백질이 세포핵 주변에서 충분히 응축돼야만 동시에 인산화돼 핵 안으로 함께 들어간다는 사실을 알아냈습니다.

  • 시공간적 확률론적 모형 (Spatiotemporal Stochastic model)

시스템을 구성하는 요소의 시공간적 변화와 그 변화도 중 발생하는 무작위성을 묘사하는 수학적 모형입니다. 위 연구에서 시스템은 생체시계이고, 시공간적 변화는 PER 단백질의 시간에 따른 세포 내 위치 변화입니다. 변화도 중 발생하는 무작위성은 PER 단백질들의 움직임과 그들 사이의 화학반응에서 발생하는 무작위성입니다. 

김 교수는 "인산화 동기화 스위치 덕분에 수천 개의 PER 단백질이 일정한 시간에 함께 핵 안으로 들어가 안정적인 일주기 리듬을 만들어낼 수 있음을 확인했다"고 설명했습니다.

시공간적 확률론적 수리모형을 통해 시뮬레이션 된 시간에 따른 세포 내 PER 단백질의 움직임 (좌)과 PER 단백질의 양 (우). 출처: KAIST
시공간적 확률론적 수리모형을 통해 시뮬레이션 된 시간에 따른 세포 내 PER 단백질의 움직임 (좌)과 PER 단백질의 양 (우). 출처: KAIST

김 교수팀은 또 PER 단백질의 핵 주변 응축을 방해하는 지방 액포와 같은 물질들이 세포 내에 과도하게 많아져 세포질이 혼잡해지면 인산화 스위치가 작동하지 않아 불안정한 일주기 리듬과 수면 사이클이 유발된다는 사실도 확인했습니다.

시공간적 확률론적 수리모형을 통해서 시뮬레이션 된 세포 내 불순물들이 과도하게 많은 세포에서의 시간에 따른 PER 단백질의 움직임과 (좌) PER 단백질의 양 (우). 세포 내 불순물 때문에 세포질 혼잡 현상이 발생한다 (어두운 배경). 출처: KAIST
시공간적 확률론적 수리모형을 통해서 시뮬레이션 된 세포 내 불순물들이 과도하게 많은 세포에서의 시간에 따른 PER 단백질의 움직임과 (좌) PER 단백질의 양 (우). 세포 내 불순물 때문에 세포질 혼잡 현상이 발생한다 (어두운 배경). 출처: KAIST

김재경 교수팀의 수리 모델 예측은 미국 플로리다 주립대학 이주곤 교수 팀과 협업을 통해 실험으로 검증하는 한편 한 발짝 더 나가 비만·치매·노화가 세포질 혼잡을 일으킴으로써 수면 사이클의 불안정을 가져오는 핵심 요인임을 규명하는 데도 성공했습니다. 세포질 혼잡 해소가 수면 질환 치료의 핵심이기 때문에 김 교수팀의 이번 연구는 수면 질환 치료의 새로운 패러다임을 제시했다는 점에서 큰 의미가 있습니다.

김재경 교수 (좌)와 공동 제1 저자인 김대욱 박사과정 학생 (우). 출처: KAIST
김재경 교수 (좌)와 공동 제1 저자인 김대욱 박사과정 학생 (우). 출처: KAIST

김재경 교수는 "비만과 치매, 그리고 노화가 불안정한 수면을 유발하는 원인을 수학과 생명과학의 융합 연구를 통해 밝힌 연구"라고 소개하면서 "이번 성과를 통해 수면 질환의 새로운 치료법이 개발되기를 기대한다"고 말했습니다. 


##참고자료##

 

  • Beesley, Stephen, et al. "Wake-sleep cycles are severely disrupted by diseases affecting cytoplasmic homeostasis." Proceedings of the National Academy of Sciences (2020).


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