질병 치료에 단초를 제공할 유전자의 활성 원리 규명
질병 치료에 단초를 제공할 유전자의 활성 원리 규명
  • 함예솔
  • 승인 2020.12.23 17:10
  • 조회수 1417
  • 댓글 0
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DGIST 뇌·인지과학전공 서병창 교수 연구팀은 염소이온이 이동하는 통로인 'TMEM16A'의 활성을 조절하는 요인과 관련된 연구를 통해 관련 원리를 전기생리학 기법과 구조 분석을 통해 규명했습니다. 향후 여러 질병 치료와 관련된 인간의 생리학적 현상을 좀 더 이해하는데 큰 도움이 될 것으로 기대됩니다. 본 연구는 'PNAS'에 게재됐습니다. 

 

'TMEM16A'의 조절 메커니즘 규명

세포막 인지질 PIP2의 민감도를 보이는 TMEM16A의 구조분석을 통해 PIP2의 4번, 5번 인산기가 TMEM16A의 486번 위치의 아르기닌(Arginine)과 수소결합하고 있음을 확인했다. 출처: DGIST
세포막 인지질 PIP2의 민감도를 보이는 TMEM16A의 구조분석을 통해 PIP2의 4번, 5번 인산기가 TMEM16A의 486번 위치의 아르기닌(Arginine)과 수소결합하고 있음을 확인했다. 출처: DGIST

‘TMEM16A’은 칼슘의 농도가 높아지면 활성화되는 칼슘의존성 염소이온이 이동하는 통로로, 다양한 세포 속에서 평활근 수축, 위장의 연동운동, 상피세포에서의 수분 분비 등 여러 생리학적 현상과 관련해 중요한 역할을 수행한다고 알려져 있습니다. 이에 TMEM16A와 관련된 여러 연구가 진행됐지만, 세포의 세포벽을 구성하는 '세포막 인지질'이 TMEM16A의 활성화에 어떠한 역할을 수행하고, 이 때 어떠한 경로로 통로가 활성화되는지에 대해서는 명확하게 밝혀지지 않았습니다.

673번의 세린(Serine)잔기의 염기 치환으로 인산화(TMEM16A S673D)-탈인산화(TMEM16A S67A) 상태를 미믹(mimic)하여 그에 따른 인산화/탈인산화 활성 부위의 구조와 PIP2 결합 부위가 존재하는 RDR 구조 변화를 관찰 했다. 출처: DGIST
673번의 세린(Serine)잔기의 염기 치환으로 인산화(TMEM16A S673D)-탈인산화(TMEM16A S67A) 상태를 미믹(mimic)하여 그에 따른 인산화/탈인산화 활성 부위의 구조와 PIP2 결합 부위가 존재하는 RDR 구조 변화를 관찰 했다. 출처: DGIST

따라서 서병창 교수 연구팀은 이번 연구를 통해 세포막 인지질 중 하나인 PIP2가 TMEM16A 단백질의 인산화 작용에 어떤 영향을 주는지에 대해서 원리를 분자적 수준에서 규명하고자 했습니다. 먼저, 연구팀은 선택적 스플라이싱(Alternative Splicing)을 통해 만든 TMEM16A의 변이 모델 두 종류를 이용, PIP2와의 관련성을 확인 및 비교했습니다. 

  • 선택적 스플라이싱(Alternative Splicing)

유전자의 전사 후 엑손(exon)이 선택적으로 사용돼 하나의 유전자에 의해 여러 가지의 기능을 하는 단백질이 만들어질 수 있는 방법 중 하나입니다.

그 결과, 두 변이 모델이 각각 PIP2와의 결합정도에 따라 TMEM16A의 인산화 정도에 차이를 보이고, 더 나아가 활성도에도 영향을 주는 것을 발견했습니다. 또한, 연구팀은 세포내에 ATP의 농도도 TMEM16A가 활성화되는데 큰 영향을 준다는 것을 함께 발견했습니다.

  • ATP(알로스테릭 효소, Allosteric enzyme)

조절인자(modulator)의 결합에 따라 그 모양이나 구조가 바뀌는 효소입니다. 활성부위 이외의 부위에 특이적인 대사물질이 비공유 결합하면서 촉매활성이 조절됩니다.

이번 연구 결과는 여러 생리학적 현상들에서 중요한 역할을 수행하는 TMEM16A 활성화의 원리를 규명한 연구로, 향후 암, 낭포성섬유증 등 신경병증성 통증과 같은 질병 치료에 중요한 단초를 제시할 것으로 기대됩니다. 또한, TMEM16A이 활성화되는 원리를 이해하는데 중요한 기틀을 제시해, 세포막에서 비슷하게 작용하는 다른 세포막 단백질의 연구에도 큰 도움을 줄 것으로 보입니다.

뇌‧인지과학전공 서병창 교수(우), 고우리 석·박사통합과정생(좌). 출처: DGIST
뇌‧인지과학전공 서병창 교수(우), 고우리 석·박사통합과정생(좌). 출처: DGIST

뇌‧인지과학전공 서병창 교수는 "이번 연구의 차별점은 TMEM16A 변이 모델마다 PIP2 민감도가 다르게 나타난다는 사실을 규명한 것이다"며 "향후 TMEM16A의 활성 조절연구를 더 진행해 관련된 질병 치료 약물 개발에 도움을 진행했으면 한다"고 말했습니다. 


##참고자료##

 

 


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