약학대학 이호영 교수 연구팀은 폐암의 재발 및 악성화를 매개하는 분자생물학적 기전을 규명하고 이를 억제할 수 있는 치료 전략을 제시했습니다.
폐암, 왜 재발하는걸까
폐암은 최근 도입된 면역항암요법에도 불구하고 국내 및 전 세계적으로 주요 사망 원인 질환입니다. 암의 재발은 암환자의 불량한 예후를 초래하는 주요 원인인데, 항암 치료 후 진단이 불가능한 수준으로 잔존하는 암세포가 수개월~수년간 잠복해 있다가 재발암을 생성하는 것으로 여겨지고 있습니다. 그러나 항암 치료 후 잔존하는 암세포의 생존 및 재발을 매개하는 기작은 불명확합니다.
암세포와 종양미세환경 내 다양한 세포들과의 상호작용이 암 발생 및 악성화 과정에서 가지는 다양한 역할들이 보고되어 왔으나, 잠복기에 있는 잔존암 (residual tumor)과 종양미세환경 (tumor microenvironment)과의 상호 작용, 그리고 그로 인한 암재발을 설명할 수 있는 기전에 대해서는 연구가 미흡합니다. 잔존 암세포를 사멸시키거나 재발암 생성을 매개하는 종양미세환경을 조절하여 암재발을 차단할 수 있는 치료전략의 개발이 필요한 실정입니다.
이에 본 연구진은 폐암 세포주 및 환자 유래 폐암 조직 중 항암제 처리 후에도 생존하는 암세포 아집단을 분리하고 이들 잔존 아집단 내 암세포의 특성 및 생존 기작 나아가 종양미세환경과의 상호작용을 통한 재발암 생성 과정을 규명하여 암 재발을 차단할 수 있는 새로운 치료전략을 제시했습니다.
새로운 치료 전략 나오나
먼저, 연구진은 이들 잔존아집단 내 암세포는 종양 내 일반 암세포에 비해 매우 느리게 분열하나 에너지원·산소 결핍과 같은 척박한 환경에서의 생존 능력은 극대화되어 있음을 확인했습니다. 암세포는 혈관생성이 불충분해 산소나 영양공급이 저하되거나 항암제가 존재하는 척박한 환경 하에서 스트레스를 받게 됩니다. 이를 극복하기 위해 보통의 세포는 세포 내 소기관인 소포체(endoplasmic reticulum, ER)은 다양한 소포체 반응 (ER response)을 하게 됩니다. 대표적으로, 일반 단백질의 발현은 억제하고 특이적으로 activating transcription factor 4 (ATF4)의 발현을 유도하게 되며, ATF4는 미성숙한 단백질의 성숙 (maturation)이나 분해를 유도함으로써 소포체 스트레스 (ER stress)를 조절합니다.
또한, ATF4는 스트레스 해소 후 단백질 발현을 매개하여 정상적 세포 대사 및 분열을 회복하게 합니다. 하지만, ATF4 과발현은 단백질 과합성으로 인한 세포 사멸을 유도하는 것으로도 알려져 있습니다. 연구진은 저성장 암세포 (slow-cycling cancer cell)이 G 단백질 신호전달 조절자 2 (RGS2)을 과발현을 통해 척박한 종양미세환경에서 생존을 유지한다는 사실을 밝혔습니다. RGS2가 ATF4 단백질의 분해를 매개, 저성장 암세포 내 단백질 발현정도가 지속적으로 억제되도록 유도해 저성장 암세포의 낮은 세포 분열 및 극대화된 생존능력을 유지하게 하는 핵심인자임을 규명했습니다.
또한, 연구진은 저성장 암세포가 사이토카인(cytokine), 성장 인자 (growth factor), 혈관신생인자 등 다양한 수용성 인자(soluble factor)를 분비해 섬유아세포 (fibroblast), 혈관내피세포(vascular endothelial cells) 등을 종양미세환경으로 유입하며 섬유아세포는 COX2/prostaglandin E2 (PGE2) 및 type I collagen/Src 등 신호 활성을 통해, 그리고 혈관내피세포는 혈관 신생을 통해 암세포 분열을 위한 성장인자, 산소 및 에너지원을 공급하여, 결과적으로 저성장암세포의 세포 분열을 촉진하고 암 재발·악성화를 유도함을 밝혔습니다.
이러한 작용기전 연구를 바탕으로 연구진은 암 재발을 차단할 수 있는 새로운 치료전략을 제시했습니다. 먼저 화학항암제를 RGS2 발현을 소실시키는 짧은 RNA 간섭 [small (or short) interfering RNA, siRNA] 혹은 발기부전 치료제로 단백질합성촉진 효능이 있는 sildenafil (Viagra)과 병용투여해 저성장암세포의 분열재개 후 세포사를 유도하는 방법을 제시했습니다. 두 번째는 종양미세환경에 의한 암 재발을 차단하는 전략으로, 임상적용이 가능한 COX2, Src, EGFR 표적항암제를 이용해 섬유아세포나 혈관내피세포 자극에 의한 저성장암세포의 성장·분열을 차단하는 방안입니다.
추후 전임상·임상 연구를 통해 본 연구에서 제안한 치료전략의 유효성이 입증될 경우, 본 연구는 암 재발을 억제함으로서 암환자의 생존율을 높일 수 있는 새로운 치료법으로 활용될 수 있을 것으로 기대됩니다.
본 연구 성과는 연구실험의학(Medicine, Research & Experimental) 분야의 권위 있는 학술지인 'Journal of Clinical Investigation'(2021년 1월 4일자)와 종양학 분야 권위있는 학술지인 'Cancer Research' (2020년 6월 1일자)와 'Cancers'(2020년 7월 2일자)에 게재됐습니다.
##참고자료##
- Cho, Jaebeom, et al. "RGS2-mediated translational control mediates cancer cell dormancy and tumor relapse." The Journal of Clinical Investigation 131.1 (2021).
- Cho, Jaebeom, et al. "The interplay between slow-cycling, chemoresistant cancer cells and fibroblasts creates a proinflammatory niche for tumor progression." Cancer Research 80.11 (2020): 2257-2272.
- Cho, Jaebeom, et al. "The ATF6-EGF Pathway Mediates the Awakening of Slow-Cycling Chemoresistant Cells and Tumor Recurrence by Stimulating Tumor Angiogenesis." Cancers 12.7 (2020): 1772.
