KIST-KRIBB, 치매 원인물질 분해하는 신규 메커니즘 규명
KIST-KRIBB, 치매 원인물질 분해하는 신규 메커니즘 규명
  • 이웃집과학자
  • 승인 2021.06.25 13:21
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건강보험심사평가원의 치매 진료현황 분석에 따르면 우리나라의 치매환자 증가율은 연평균 16%로 65세 이상 노인 10명 중 1명이 치매를 앓고 있습니다. 또한 60세 미만에서도 환자 수가 꾸준히 늘고 있어 치매 예방과 치료에 대한 대책 마련이 시급한 상황인데요. 이런 가운데 국내 연구진이 새로운 형태의 치매 원인 제거 원리를 찾아냈습니다.

한국과학기술연구원(KIST, 원장 윤석진)은 치매의 유력한 발생인자로 지목되고 있는 ‘타우단백질’을 자가포식으로 분해하는 원리를 발견했다고 밝혔습니다. 기존의 연구들은 대부분 단백질 분해효소인 프로테아좀을 이용해 타우단백질 제거를 유도하고 있지만 아직까지 뚜렷한 성과를 거두지 못하고 있었는데요. 따라서 자가포식을 이용한 타우단백질 분해 원리의 규명이 기존의 치매 치료 전략에도 큰 변화를 불러일으키게 될 것으로 전망하고 있습니다.

그간 뇌신경세포 속 타우단백질의 비정상적인 응집은 치매의 주요 발생 원인으로 거론되어왔습니다. 타우단백질이 잘못 엉키면서 신경세포를 파괴해 인지 기능과 기억력 상실을 일으키는 것으로 알려져 있습니다. 하지만 타우단백질이 신경세포에서 응집되고 분해되는 정확한 과정에 대해서는 현재까지 밝혀진 바가 없었습니다.

KIST 뇌과학연구소 류훈 박사팀과 한국생명공학연구원(KRIBB, 원장 김장성) 질환표적구조연구센터 유권 박사팀, 이화여자대학교 송은주 교수팀으로 구성된 공동연구진은 치매 초파리와 마우스 모델 실험에서 mRNA 유전자를 조작해 UBE4B 단백질의 발현을 증가시키면 타우단백질의 비정상적인 응집이 감소하며 치매 실험동물의 행동이 향상되는 현상을 확인했습니다. UBE4B의 증가가 타우단백질의 분해를 촉진하고 있음을 발견한 것입니다. 

치매를 일으키는 타우단백질이 UBE4B와 STUB1 분자의 작용에 의해 자가포식체를 경유하여 분해되는 과정
치매를 일으키는 타우단백질이 UBE4B와 STUB1 분자의 작용에 의해 자가포식체를 경유하여 분해되는 과정

이를 통해 연구진은 좀처럼 설명하기 어려웠던 세포의 타우단백질 분해 메커니즘에 대해 보다 상세한 지식을 얻게 됐습니다. 기존에 알려져 있던 프로테아좀보다 자가포식 작용이 타우단백질 제거에 더 효과적입니다. 연구진은 자가포식을 유도하는 UBE4B를 타깃으로 치매 진단과 치료제 개발 가능성이 높아짐에 따라 새로운 타우단백질 분해 조절 인자에 대해 특허 출원을 진행 중입니다. 

초파리 눈에서 UBE4B에 의한 타우단백질의 독성완화 관찰, UBE4B 유전자가 타우단백질에 의한 초파리 눈의 손상을 회복시킴
초파리 눈에서 UBE4B에 의한 타우단백질의 독성완화 관찰, UBE4B 유전자가 타우단백질에 의한 초파리 눈의 손상을 회복시킴

KIST 류훈 박사는 “타우단백질 분자가 자가포식작용(오토파지)에 의해 분해되는 과정을 규명해 치매 병리현상 예방과 개선의 새로운 길을 확인했다는 데 큰 의미가 있다”고 연구 의의를 밝혔는데요. 또한 KRIBB 유권 박사는 “초파리 치매 모델에서 발견한 새로운 타우단백질 분해 기전이 마우스 치매 모델에서도 확인된 연구로 새로운 치매 대응 전략을 제시하게 될 것”이라고 말했습니다. 

본 연구는 과학기술정보통신부(장관 임혜숙)의 지원을 받아 KIST 주요사업으로 수행되었으며, 연구결과는 국제 학술지인 ‘Nature Communications’ (IF 12.121) 최신호에 게재됐습니다.

 

연구결과 개요

1. 연구배경

현 고령화 시대에서 치매는 가장 흔하게 일어나는 치명적인 퇴행성 뇌질환임에도 불구하도 아직까지 병의 진행을 막는 치료제는 개발되지 않았다. 아울러 치매의 진단의 문제는 치매가 어느 정도 진행이 된 후에야 이루어진다는 것이다. 지금까지 아밀로이드 및 신경세포를 타겟으로 하는 치매 치료전략은 거의 실패의 연속이었으며, 따라서 치매 진단과 치료를 위해서는 새로운 타겟 및 타겟 물질에 대한 요구가 높아지고 있다. 이에 본 연구는 기억 및 인지증력의 상실과 인과관계가 가장 큰 과인산화 타우분자의 분해과정을 이해하고 이를 조절하는 인자를 발굴함으로써 치매의 진단과 치료의 가능성을 높일 수 있으므로 이를 규명하고자 하였다.  

2. 연구내용

본 연구에서는 초파리 모델 (AD Drosophila Model)과 치매 마우스 모델 (AD Mouse Model)의 뇌에 miR-9a의 타깃인 UBE4B를 통해 타우단백질의 유비퀴틴화가 더 증가되고, 이것이 일반적으로 알려진 단백질 분해 소기관인 프로테아좀이 아닌 자가포식작용 (오토파고좀, 라이소좀)을 통하여 타우 단백질 분해를 촉진 시키는 원리를 규명 하였다. 이번 연구에서 UBE4B과 STUB1은 자가포식을 통해 타우단백질 응집/축적을 조절하여, 알츠하이머 환자의 비정상적 타우단백질로 인한 신경세포의 손상을 조절 할 수 있는 새로운 제거 메커니즘을 제공하였다. 특히나, 과인산화 타우단백질의 자가포식작용에 의한 분해기전과 관련인자는 기존에 밝혀진 바가 없는 것으로 그 신규성이 인증되어 특허 출원 중 이다. 

3. 기대효과

본 연구에서 새롭게 발견한 과인산화 타우단백질의 분해 관련 인자와 자가포식과정 타겟의 조절은 신경세포의 기능을 원활하게 유지하여 치매의 새로운 치료 전략을 세우는 밑받침이 될 것으로 기대한다. 이는 치매를 근본적으로 예방 및 해결하기 위한 치료제 개발에 중요한 단계이다.

 

용어설명

1. 알츠하이머성 치매 (Alzheimer’s disease)

고령화 사회에서 가장 문제시 되는 퇴행성 뇌질환으로서 사람의 기억력과 사고력이 서서히 파괴되어 결국에는 매우 단순한 작업 수행 능력마저 잃어버리게 하는 뇌질환으로 알려져 있다.

2. 퇴행성 뇌질환 (Neurodegeneration)

신경 세포의 구조 또는 기능의 점진적인 손실과 신경 세포의 죽음을 포함한 질환이다. 근 위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 헌팅턴 병 및 프리온 병 등을 포함한 많은 퇴행성 뇌질환이 신경퇴행의 결과로 발생한다.

3. 자가포식작용 (Autophagy)

세포안에서 사용된 단백질이나 불필요한 물질들을 제거/분해 및 세포 구성 요소의 재활용을 수행하는 작용기전을 의미한다. 

4. 유비퀴틴화 (Ubiquitination)

유비퀴틴화는 유비퀴틴이라는 작은 펩타이드를 기질 단백질에 부착하여 프로테아좀을 통해서 분해되는 것을 촉진한다. 즉, 유비퀴틴화는 일반적으로 분해되는 단백질을 표식한다.


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