성균관대학교(총장 신동렬)는 삼성융합의과학원·삼성서울병원 삼성유전체연구소 원홍희 교수 연구팀(제1저자 김민서)이 비만과 다양한 심혈관 질환에 대한 복합 관계를 밝혀냈다고 전했습니다.
연구진은 500개가 넘는 코호트를 메타분석하여 비만이 9개의 심혈관 질환의 발생 위험 및 사망 위험에 미치는 영향을 통섭적으로 분석했으며, 역학 연구의 메타분석에 멘델리안 무작위 연구(Mendelian randomization study)라는 유전체 기반 연구를 접목해 새로운 연구 디자인을 제안했는데요. 이로써 코호트 연구로 연관성(association)을, 유전체 연구로 인과성(causality)을 확인하고 나아가 복잡한 역학 주제를 보다 해상도 높게 분석 가능케 했다는 평가를 받았습니다.
비만과 심혈관계 질환의 연관성은 오래전부터 지속적으로 연구되어 왔습니다. 비만에 의해 심혈관 질환의 위험도가 증가한다고 알려져 있죠. 하지만 연구마다 비만 측정 지표, 인종, 코호트 특성 등에 따라서 매우 이질적인 결과를 보여줍니다. 또한 비만은 질환과의 양방향성 상호작용도 가능한 독특한 특징이 있습니다. 즉, 비만에 의해 심혈관 질환의 위험도가 증가하기도 하지만, 반대로 심혈관 질환의 발생으로 비만이 증가되었을 가능성도 배제할 수는 없습니다. 이렇게 복합적이고 복잡한 역학적 연관 관계의 경우, 관찰연구만으로는 정확한 인과성 혹은 상호작용의 방향을 확인하기 어렵다는 한계가 있었습니다.
약물 연구 등의 간섭 연구(interventional study)에서는 무작위 대조군 실험(randomized controlled trial)이라는 연구 디자인을 통해 인과성을 확인할 수 있지만, 비만과 심혈관 질환의 경우 간섭을 통해 비만을 유발하는 것은 비윤리적이기 때문에 주로 관찰연구에 의존합니다. 관찰연구는 그 특성상 교란변수를 근본적으로 배제하기 어려우며, 비만이라는 양방향성 표현형의 경우 그 관계 규명이 더욱 힘듭니다.
연구진은 이러한 문제를 해결하기 위해 처음으로 관찰연구에 인과성 확인을 위한 유전체 기반 연구를 접목했습니다. 연구에서 활용한 멘델리안 무작위 연구는 감수분열 때 유전자 변이들이 무작위로 배정되면서 비만 위험도를 높이는 유전자 변이를 많이 가진 군과 적게 가진 군이 형성되는 것에 기반합니다. 이 두 군에 대해 심혈관계 질환들의 위험도에 차이를 비교하면 간섭(intervention) 없이도 비만이 이들 질환을 유발하는지를 평가할 수 있습니다.
멘델리안 무작위 연구는 감수분열 단계에서 무작위로 군이 나뉘기 때문에 환경에 의한 교란변수 및 역인과(reverse causation) 관계로부터 독립적인 결과를 확인할 수 있다는 강점이 있으며, 이는 기존 관찰 연구가 교란 변수와 역인과 관계에 취약하다는 점과 대비됩니다. 연구진은 대규모 관찰연구의 강점인 연관성 확인에 대한 이점과 유전체 기반 연구의 강점인 인과성 확인에 대한 이점을 모두 활용하여 오랫동안 연구되어 온 비만과 심혈관계 질환들을 관계에 대한 높은 수준의 증거를 새로이 제시했습니다.
김민서 연구원은 “임상 연구를 하면서 느꼈던 임상 연구의 취약점이 있었다. 이를 유전체 연구를 통해 보강할 수 있는 연구 디자인을 새로이 고안했는데, 임상과 유전체학 모두를 배웠기에 연결지점을 잡을 수 있었다. 앞으로 많은 역학 연구 주제에 본 연구 방법론이 활용되어 더욱 정교한 연구들이 가능해질 수 있기를 기대한다”고 말했습니다. 원홍희 교수는 “본 연구는 대규모 역학 연구와 유전체 연구를 통합함으로써 전 세계적으로 큰 문제로 인식되고 있는 비만과 이로 인한 심혈관 질환의 위험성에 대한 과학적 증거를 체계적으로 제시하였다는 점에서 의미가 있다. 비만이 다양한 심혈관 질환의 발생 및 사망 위험의 원인이 되는 것으로 밝혀진 만큼, 심혈관 질환의 위험을 낮추기 위해 적정한 체중과 건강한 식생활 습관을 유지하는 것이 중요하다”고 전했습니다.
본 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구사업의 중견연구 지원사업으로 수행되었으며, 연구 성과는 세계에서 가장 권위 있는 심장학회지인 European Heart Journal(Impact Factor 29.98)에 8.1(일) 온라인 게재되었습니다.
