최근 대한당뇨병학회 발표 자료에 따르면 당뇨 진단 환자 중 절반 이상(53.2%)이 비만입니다. 특히, 비만은 20~30대 젊은 당뇨 환자 급증의 원인으로도 지목되고 있는데요. 엔도트로핀은 비만과 당뇨 간의 연결고리로 알려진 물질입니다. 그런데 이 엔도트로핀의 분비를 억제 할 수 있는 유전물질을 국내 연구진이 찾아냈습니다. 당뇨를 비롯한 비만 연관 질환을 근본적으로 치료할 단서를 제시한 연구로 주목받고 있습니다.
UNIST 생명과학과 박지영 교수팀은 ‘마이크로리보핵산-29’(miRNA-29)라는 유전물질이 엔도트로핀 분비를 억제한다는 사실을 밝혀냈습니다. 이 유전물질이 엔도트로핀을 콜라겐으로부터 분리해내는 효소의 합성을 막는 원리입니다.
엔도트로핀은 세포를 둘러싼 제6형 콜라겐에서 잘려져 나온 신호전달물질인데요. 지방세포 주변 환경을 변화 시켜 염증을 일으키고 조직을 딱딱하게(섬유화) 해 인슐린 저항성을 높이고 당뇨를 악화시키는 것으로 알려졌습니다. 박 교수가 지난 2012년 최초로 발견했습니다.
이번 연구에서 박 교수팀은 일반인과 비만인의 지방조직을 대조 분석해 엔도트로핀을 분리해내는 단백 분해 효소(MMPs)를 찾아내고, miRNA-29로 이 단백 분해 효소 합성 자체를 억제할 수 있음을 알아냈습니다. 또 HIF1a 단백질이 해당 단백 분해 효소와 제6형 콜라겐 합성을 촉진해 엔도트로핀 분비를 증가시킨다는 사실도 이번 연구로 처음 밝혀졌는데요. HIF1a는 암처럼 세포가 과다 증식해 산소가 부족한 환경일 때 합성되는 전사인자 단백질입니다.
miRNA-29를 고지방식을 먹여 살찌운 쥐의 지방조직에 투여하자 대조군 쥐에 비해 세포의 염증, 섬유화, 인슐린 저항성이 크게 개선됐습니다. 특히, 지방조직에서 HIF1a 단백질을 합성하지 못하도록 유전자 변형된 쥐에서 그 효과가 더욱 뚜렷이 나타났습니다. 박 교수는 “이 실험결과는 HIF1a 억제제를 miRNA-29와 병용 투여하면 세포 독성은 억제하고 치료 효과를 높일 수 있음을 보여주는 결과”라며 “HIF1a 단백질을 표적 하는 약물 치료방식은 세포 독성 때문에 고용량 처방이 어렵다는 한계를 보완할 수 있다”고 설명했습니다. 박 교수는 이어 “이 같은 전략은 비만 연관 당뇨치료 뿐만 아니라, 엔도트로핀의 생성이 크게 증가한 상태인 간 섬유화, 간암, 유방암 등 다양한 염증성, 섬유화 질환의 치료에 다양하게 적용할 수 있을 것”이라고 덧붙였습니다.
이번 연구결과는 당뇨병의 생리학, 병태생리학 분야의 최상위 국제학술지인 ‘당뇨’(Diabetes)에 2월 15일 (화) 온라인 선공개 돼 정식 출판을 앞두고 있습니다. 박지영 교수팀은 이 결과를 기반으로 엔도트로핀 생성을 원천적으로 억제할 수 있는 혁신 신약 개발 연구도 진행하고 있습니다.
논문명: MicroRNA-29 Ameliorates Fibro-Inflammation and Insulin Resistance in HIF1α-Deficient Obese Adipose Tissue by Inhibiting Endotrophin Generation
#용어설명
1. 세포 외 기질 (Extracellular Matrix)
세포의 바깥쪽에 있는 구조적 물질을 총칭하여 이르는 말. 주로 동물의 구조적인지지 따위를 담당하는 결합 조직이다. 콜라겐, 케라틴 등의 조직이 대표적이다.
2. 엔도트로핀 (Endotrophin)
지방세포에서 분비되는 제6형 콜라젠(type VI collagen)의 알파3 고리(alpha3 chain)에서 잘려져 나오는 단백질로 신호전달물질이다.
3. HIF1a (Hypoxia-inducible factor 1-alpha)
산소가 부족한 저산소증 상태를 극복하기 위해 발현되는 단백질. 전사 인자로써 기능 하여 혈관생성, 물질 대사 등 다양한 역할 수행에 관여한다. 혈관생성 등에 이 단백질이 필요한 단백질이 합성되기 위해서 필요한 전사(DNA 단백질 정보가 옮겨진 RNA가 합성되는 과정)과정을 활성화 하는 원리다. 이 전자인자 단백질을 억제해 암세포를 근본적으로 ‘질식’ 시켜 죽이려는 시도가 많다.
4. 기질 세포 (Stromal cell)
지방 조직에 포함된 이질적인 세포 집합.
5. 마이크로RNA (Micro RNA, miRNA)
동식물, 바이러스 등에서 발견되는 약 22개의 뉴클레오타이드로 구성된 작은 RNA. 단백질(유전자) 정보가 암호화된 mRNA와 달리 비발현 RNA 분자로, RNA 침묵과 전사 이후의 유전자 발현 조절 등의 중요한 기능을 수행한다. 이번 연구의 mircoRNA-29는 제6형 콜라겐을 잘라내는 단백 분해 효소의 전사체(RNA)를 침묵시키는 역할을 한다.
