인간 미토콘드리아 DNA의 아데닌 염기교정 기술 최초 개발
인간 미토콘드리아 DNA의 아데닌 염기교정 기술 최초 개발
  • 이웃집과학자
  • 승인 2022.04.26 12:05
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기초과학연구원(IBS) 유전체 교정 연구단(전(前)단장 김진수)은 세계 최초로 미토콘드리아 DNA의 아데닌(A) 염기 교정 도구인 ‘TALED(Transcription Activator-Like Effector-linked Deaminase)’를 개발하여 Cell에 발표했습니다. 미토콘드리아 유전질환 연구와 치료제 개발에 널리 활용될 것으로 기대됩니다. 

 

미토콘드리아는 에너지를 만들어내는 세포 내 소기관인데요. 미토콘드리아 DNA에 변이가 일어나면 5,000명 중 한 명 꼴로 발생하는 심각한 유전질환 뿐 아니라 암·당뇨병·노화 관련 질환을 일으킬 수 있습니다. 병원성 미토콘드리아 DNA의 돌연변이 95개 중 90개는 DNA 염기 하나가 변이된‘점 돌연변이’입니다. 점 돌연변이를 원래의 염기로 교정하면 대부분의 병원성 미토콘드리아 유전질환을 치료할 수 있습니다. 그러나 최근까지 미토콘드리아 DNA 교정은 불가했습니다. 2020년 미토콘드리아 DNA의 시토신(C) 염기를 티민(T)으로 교정하는 기술이 개발됐지만, 점 돌연변이 9개(10%)만 고칠 수 있다는 한계가 있었죠.

미토콘드리아(mitochondria) 내부로 전달된 TALED가 아데닌(A)의 탈아민화 반응을 일으켜 이노신(I)으로 바꾼다. 이후 DNA 수선 과정 또는 복제 과정을 거쳐 최종적으로 구아닌(G)로 치환되게 된다. 출처 : 기초과학연구원
미토콘드리아(mitochondria) 내부로 전달된 TALED가 아데닌(A)의 탈아민화 반응을 일으켜 이노신(I)으로 바꾼다. 이후 DNA 수선 과정 또는 복제 과정을 거쳐 최종적으로 구아닌(G)로 치환되게 된다. 출처 : 기초과학연구원

IBS 연구진은 미토콘드리아에서 아데닌(A) 염기를 교정하는 기술을 최초로 개발했습니다. 이는 점 돌연변이 39개(43%)를 고칠 수 있어, 미토콘드리아 DNA의 표적 범위를 비약적으로 늘렸습니다. 이로써 미토콘드리아 관련 다양한 종류의 동물 질환 모델 제작 및 미토콘드리아 유전질환의 근본적인 치료 길을 열었습니다.

 

1저자인 조성익 연구원은 세균에서 유래한 ‘DddA 시토신 탈아미노 효소’에 주목했습니다. 기존의 탈아미노 효소는 DNA 단일 가닥에 작동하는 반면 DddA는 이중가닥에 작동합니다. 연구진은 DddA가 DNA 이중가닥을 일시적으로 풀어 탈아미노효소를 DNA 이중 가닥에 접근할 수 있게 하리라는 가설을 세웠습니다. 이에 DddA와 아데닌 탈아미노 효소(TadA 8e)를 융합한 염기 교정 기술인 TALED를 제작했는데요. TALED를 인간 미토콘드리아 DNA에 적용한 실험 결과, 아데닌이 탈아민화되며 구아닌으로 치환됐습니다. 인간 미토콘드리아 DNA의 아데닌 염기 교정에 최초로 성공한 것입니다.

 

나아가 시토신 탈아민화 효율을 높이는 UGI(Uracil-DNA glycosylase inhibitor) 단백질을 TALED에 융합하면 시토신과 아데닌의 염기 교정을 동시에 일으킬 수 있음을 확인했는데요. UGI가 없으면 시토신 염기교정은 일어나지 않고 아데닌 염기만 교정됐습니다. 시토신과 아데닌의 동시 교정은 원하는 유전자의 무작위 돌연변이 유발에, 아데닌 염기의 선택적 교정은 질병 치료 또는 질병 모델 제작에 사용될 수 있습니다. 미토콘드리아 DNA를 교정하는 유용한 도구 2가지를 개발한 것입니다. 연구진은 총 17개의 미토콘드리아 DNA 내 표적 염기서열에 대해 TALED를 만들어 검증하였으며, 최대 49%에 달하는 높은 아데닌 교정 효율을 보여주었습니다.

 

교신저자인 김진수 전 단장은 “마땅한 치료법이 없었던 미토콘드리아 유전질환의 근본적인 해결책을 제시했다”며 “TALED는 다른 세포소기관인 엽록체에서도 작동 가능해 식물에도 적용할 수 있는 만큼, 분자생물학과 유전학 뿐 아니라 바이오제약·생명공학·농림수산업·환경 산업에도 폭넓게 기여할 것이다”라고 전했습니다.

 

이번 연구결과는 생물학 분야의 권위 있는 학술지인 셀(Cell)에 4월 26일 게재됐습니다.

논문명 : Targeted A-to-G base editing in human mitochondrial DNA with programmable deaminases


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