종양 섬유화 억제 통해 췌장암 극복 앞당긴다
종양 섬유화 억제 통해 췌장암 극복 앞당긴다
  • 함예솔
  • 승인 2022.10.31 00:42
  • 조회수 1477
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암세포. 출처: The truth about cancer
암세포. 출처: The truth about cancer

서울대학교 의과대학 정기훈 교수 연구팀은 카이스트 의과학대학원 김호민 교수 연구팀 (기초과학연구원 (IBS) 바이오분자 및 세포구조연구단)과의 공동연구를 통해 췌장암에서 종양 섬유화가 유도되는 새로운 기전을 발견하고, 이를 효과적으로 억제하는 항암 신약 후보물질 ‘Ate-Grab’ 개발에 성공했습니다. 이번 연구결과는 기존에 보고된 바 없던 새로운 종류의 암-연관 섬유아세포 아형 발견을 통하여 종양 섬유화에 대한 이해를 높이고, 기존 항암제에 대한 치료저항성 극복 및 췌장암의 약물 반응성 증진에 크게 기여할 것으로 기대를 모으고 있습니다.

 

췌장암은 각종 소화 효소와 인슐린을 분비하는 췌장에 발생한 종양으로 초기 증상이 잘 나타나지 않아 조기 발견율이 매우 낮죠. 진단 당시 50%의 환자가 진행된 병기(Advanced stage)에 위치하고 있습니다. 또한 5년 생존율이 약 10% 정도밖에 되지 않는 매우 예후가 좋지 않은 암종입니다. 애플 창업자인 스티브 잡스도 췌장함으로 사망했습니다. 췌장암에는 여전히 치료적 한계가 명확한 세포독성 화학항암제를 주치료법으로 사용합니다. 표적항암제나 최근 다양한 암종에서 주목할만한 효과를 보이고 있는 면역관문억제제의 경우 췌장암 치료에는 큰 효과를 보이지 못하고 있습니다. 

 

췌장암 치료저항성의 대표적인 원인으로 암세포 주변에 콜라젠과 같은 세포외기질이 과도하게 침착되어 결합조직이 형성되는 종양 섬유화(Tumor desmoplasia)를 꼽을 수 있습니다. 종양 섬유화는 치료약물의 전달을 방해할 뿐만 아니라, 혈관 압박(Vessel compression) 및 저산소증을 유발합니다. 이는 종양세포 악성화 증가, 면역억제성 세포로의 형질 전환, T 세포 억제 등 다양한 치료저항성 기전을 활성화하는데요. 암세포 주위에 존재하는 암-연관 섬유아세포(Cancer-associated fibroblast)가 콜라젠으로 대표되는 세포외기질을 분비하여 종양 섬유화를 주로 유도하기 때문에, 국내외 제약회사들이 앞다투어 암-연관 섬유아세포를 타겟하여 종양 섬유화를 조절하는 치료제 개발에 뛰어들고 있습니다. 

 

연구진은 췌장암에서 가장 많이 사용되고 있는 기존 항암제 중 하나인 Gemcitabine이 오히려 종양 내 PlGF/VEGF-A를 증가시키고, 이로 인해 췌장암 주변 암-연관 섬유아세포가 활성화되고 종양 섬유화가 촉진되는 것을 발견했습니다. 이를 효과적으로 억제하기 위하여 연구진은 종양 내 PlGF/VEGF-A와 PD-L1을 동시 타겟하는 항암제 후보물질 Ate-Grab을 개발했습니다. 그리고 전임상 마우스 췌장암 모델에서 항종양 효과를 확인하고 Two-photon microscope(이광자 현미경)을 통해 항섬유화 효과를 검증했습니다.

논문 핵심 내용 모식도1) PlGF/VEGF-A와 PD-L1을 동시 타겟팅하는 신개념물질 Ate-Grab의 개발  단백질 공학(Protein engineering)을 활용한 PLGF/VEGF-A와 PD-L1을 모두 표적할 수 있는 새로운 다중 파라토픽 디코이 수용체(Multi-paratopic decoy receptor)를 제작함.2) Ate-Grab의 항종양/항섬유화 효과 검증  마우스 췌장암 정위 모델을 활용하여 Ate-Grab의 생체 내(in vivo) 효과를 분석함. 병합요법시 Gemcitabine 단독 투여에서 증가되는 종양 섬유화를 효과적으로 개선시키며 항종양 효과의 뚜렷한 상승을 가져옴. 3) 단일세포 RNA 시퀀싱을 이용한 Ate-Grab의 작용기전 규명  단일세포 RNA 시퀀싱을 이용한 종양내부 미세환경에 대한 심층적 이해를 통해 Ate-Grab의 작용기전을 규명하고 새로운 타겟이 되는 CD141 양성 암-연관 섬유아세포 아형을 발견함.출처 : 서울대학교
논문 핵심 내용 모식도1) PlGF/VEGF-A와 PD-L1을 동시 타겟팅하는 신개념물질 Ate-Grab의 개발 단백질 공학(Protein engineering)을 활용한 PLGF/VEGF-A와 PD-L1을 모두 표적할 수 있는 새로운 다중 파라토픽 디코이 수용체(Multi-paratopic decoy receptor)를 제작함.2) Ate-Grab의 항종양/항섬유화 효과 검증 마우스 췌장암 정위 모델을 활용하여 Ate-Grab의 생체 내(in vivo) 효과를 분석함. 병합요법시 Gemcitabine 단독 투여에서 증가되는 종양 섬유화를 효과적으로 개선시키며 항종양 효과의 뚜렷한 상승을 가져옴. 3) 단일세포 RNA 시퀀싱을 이용한 Ate-Grab의 작용기전 규명 단일세포 RNA 시퀀싱을 이용한 종양내부 미세환경에 대한 심층적 이해를 통해 Ate-Grab의 작용기전을 규명하고 새로운 타겟이 되는 CD141 양성 암-연관 섬유아세포 아형을 발견함.출처 : 서울대학교

추가로 단일세포(Single-cell) RNA 시퀀싱을 통해 Gemcitabine과 Ate-Grab의 병용 요법이 기존에 보고된 바 없던 CD141 양성의 암-연관 섬유아세포를 특이적으로 감소시킴을 발견했습니다. 흥미롭게도 CD141 양성 암-연관 섬유아세포는 병적인 섬유화를 촉진 및 안정화하는 여러 가지 유전자적 특성을 지니고 있었는데요. 특히 나쁜 예후의 췌장암 환자들에서 높은 연관성을 나타냈습니다. 이를 통해 기존 치료제인 Gemcitabine과 신약 후보물질 Ate-Grab 병용 요법의 높은 임상적용 가능성을 확인할 수 있었습니다.  

 

정기훈 교수는 “낮은 약물 반응도로 치료에 큰 어려움이 있던 췌장암에서의 치료 저항 기전을 심도 있게 연구한 결과”라고 말했다. 김호민 교수는 “CD141 양성 암-연관 섬유아세포의 발견과 이를 타겟하는 ‘Ate-Grab’의 개발은 췌장암 치료 저항성 극복에 있어 돌파구가 될 것으로 기대한다.”고 말했습니다. 

이번 연구 결과는 세계적 학술지인 네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications) 온라인판 10월 22일 자에 게재됐습니다.

논문명 : PD-L1-directed PlGF/VEGF blockade synergizes with chemotherapy by targeting CD141+ cancer-associated fibroblasts in pancreatic cancer


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