UNIST의 바이오메디컬공학과 박태은, 주진명 교수 연구팀이 인공 혈액-뇌 장벽 칩을 이용해 뇌로 약물을 전달할 수 있는 ‘혈액-뇌 장벽 투과 압타머(Aptamer)’를 개발했습니다.
혈액-뇌 장벽 (blood-brain barrier; BBB)은 중추신경계통(CNS)의 평형을 엄격하게 조절하는 생체 장벽인데요. 이는 뇌 기능에 필수적인 물질만 출입을 허용해 외부물질의 침입으로부터 뇌를 보호하는 역할을 합니다. 하지만 이 시스템은 뇌 질환을 치료하기 위한 약물까지 통제하기 때문에 약물 치료에 큰 걸림돌이었습니다.
현재 뇌 질환 치료제가 효과적으로 뇌에 전달되기 위해 ‘트로이 목마 전략’이 주로 이용됩니다. 이는 뇌혈관 내피세포에 발현된 수용체나 운송 단백질을 표적하는 표적분자를 약물에 도입하는 방법입니다. 이를 통해 혈액-뇌장벽을 통과하지 못하는 약물도 쉽게 세포에 흡수시켜 뇌로 유입될 수 있도록 만드는데요.
최근 이런 표적분자 중 하나로 ‘압타머’가 주목받고 있습니다. 압타머는 3차원 구조의 짧은 뉴클레오타이드 가닥으로 표적하는 세포 또는 생체 조직에 높은 결합력을 가집니다. 이는 저렴한 비용, 작은 크기, 낮은 면역 반응성 등 여러 이점으로 기존에 표적분자로 사용됐던 항체 및 펩타이드를 대체하고 있습니다.
기존 혈액-뇌 장벽 투과 압타머는 생체외모델 또는 동물 모델을 통해 개발되어왔습니다. 하지만 기존 모델이 실제 생체의 기능을 구현하지 못하는 점과 종간 차이로 인해 효과적인 뇌 표적분자의 개발의 어려움이 있었는데요. 이를 해결하기 위해 UNIST 연구팀은 직접 개발한 ‘인공 혈액-뇌 장벽 칩’을 활용해 혈액-뇌 장벽을 투과하는 압타머와 이를 이용한 약물 전달 기술을 개발했습니다.
압타머의 개발에 활용된 인공 혈액-뇌 장벽 칩은 두 개의 미세채널로 이뤄져 있습니다. 한 채널에는 역분화줄기세포에서 유래된 뇌혈관 내피세포를 사용해 혈관을 모사하고 나머지 채널에는 별아교세포와 혈관주위세포를 함께 배양해 뇌 환경을 모사했습니다. 이러한 모델은 생체와 같은 수준의 장벽을 가지며, 혈액과 같은 유체의 흐름을 모사함으로써 실제 생체 환경에서 혈액-뇌 장벽을 표적하는 압타머를 선별할 수 있게 됐습니다.
연구팀은 제작된 혈액-뇌 장벽의 혈관에 무작위 서열의 압타머를 넣고 장벽을 투과하여 뇌 내부로 전달되는 압타머 서열을 선정하는 과정을 반복적으로 수행해 높은 혈액-뇌 장벽 투과 효율을 가진 압타머를 선별했습니다. 이렇게 선별된 압타머(hBS01)는 다른 압타머에 비해 2~3배 높은 투과 효율을 보였는데요.
연구팀은 “hBS01을 무작위의 압타머와 비교했을 때, 뇌 혈관세포 모델에서만 특이적으로 높은 흡수율 및 투과 효율을 보였을 뿐만 아니라 뇌의 주요 구성 세포에서도 높은 투과 효율을 보였다”며 “이는 치매와 뇌종양 등 뇌관련 질환의 치료제 개발은 물론, 혈액-뇌 장벽 투과 제약으로 인해 임상 시험에서 실패한 다양한 약물 후보군의 뇌 내 전달 효율 향상을 위한 전략으로써 활용될 수 있을 것이다”고 밝혔습니다.
연구팀은 hBS01의 약물전달체로의 활용가능성을 확인하기 위해 hBS01을 표면에 부착한 나노입자를 만들었습니다. 이를 실험동물에 주사했을 때 뇌에서 높은 축적 효율을 보여주며 hBS01을 이용한 약물전달체의 개발이 임상시험에서도 효과를 보일 수 있음을 확인했습니다.
논문 제 1저자 최정원 연구원은 “이번 연구는 뇌에 약물을 전달할 수 있는 새로운 가능성을 열어줬다”며 “여러 인공 장기 칩을 활용한다면 다양한 장기 표적 약물 전달체 개발에 더 광범위하게 활용될 것으로 기대한다”고 밝혔습니다.
연구 결과는 나노과학분야 학술지인 'ACS NANO'에 4월 17일 온라인 게재됐습니다.
논문명: Aptamer nanoconstructs crossing human blood-brain barrier discovered via microphysiological system-based SELEX technology
