초고감도 생체 분자 검출용 디지털 라만 분광 기술
초고감도 생체 분자 검출용 디지털 라만 분광 기술
  • 함예솔
  • 승인 2021.01.27 19:20
  • 조회수 1180
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KAIST 바이오및뇌공학과 정기훈 교수 연구팀이 생체 분자의 광학 검출의 기술적 장벽인 신호대잡음비를 1,000배 이상, 검출한계를 기존 대비 10억 배인 아토몰(10-18 mole) 단위까지 향상시키는 디지털 코드 라만 분광 기술을 세계 최초로 개발했습니다. 해당 연구는 'Nature Communications'에 게재됐습니다. 

  • 라만 분광법(Raman spectroscopy)

특정 분자에 레이저를 쏘았을 때, 그 분자 전자의 에너지준위 차이만큼 에너지를 흡수하는 현상을 통해 분자의 종류를 알아내는 방법입니다.

연구진은 통신 분야에서 잘 알려진 대역 확산기술(CDMA)을 생분자화합물의 라만 분광 검출법에 세계 최초로 적용했습니다. 디지털 코드화된 레이저광원을 이용해 모든 잡음신호를 제거하고 생화합물의 고순도 라만 분광 신호를 복원함으로써, 극저농도의 생분자화합물을 형광 표지 없이 정확하게 분석했습니다. 이러한 디지털 코드 라만 분광 기술은 다양한 분자진단, 약물 및 암 치료 모니터링뿐 아니라 현장 진단용 광학 진단기기나 모바일 헬스케어 기기에도 활용이 가능할 것으로 크게 기대됩니다.

 

생체분자 검출의 기술적 장벽 해결

뇌에는 대략 850억 개의 신경세포가 있다고 하네요. 출처: AdobeStock
뇌에는 대략 850억 개의 신경세포가 있다고 하네요. 출처: AdobeStock

알츠하이머병, 파킨슨병, 우울증 등의 뇌세포와 관련된 신경 질환은 뇌세포에서 만들어지는 신경전달물질이 적절히 분비되지 않거나 불균형으로 분비돼 발생하는 질병으로, 최근에는 발병과 직간접적인 사망자가 급증하고 있으나 치료가 쉽지 않습니다. 신경전달물질은 뉴런의 축색 돌기 말단에서 분비돼 시냅스 갭을 통과한 후 다른 뉴런에 신호를 전달하는 물질로, 결합하는 수용체의 화학적 성질에 따라 기능이 다르고, 발생하는 질병도 다양합니다. 

 

알츠하이머병 환자들은 신경전달물질 가운데 아세틸콜린이 부족하거나 글루탐산염이 높은 특징이 있고, 도파민이 부족하면 몸이 굳어지며 떨리는 파킨슨병에 걸리기 쉽고 조현병이나 주의력 결핍 과잉 행동장애와 같은 정신질환의 원인이 됩니다. 신경전달물질과 관련된 신경 질환은 특정 수용체 작용제나 수용체 길항체로 치료를 하는데, 효과는 그다지 성공적이지 않다. 따라서 알츠하이머병이나 파킨슨병과 같은 신경 질환의 조기 진단을 위해서 적절한 신경전달물질의 적절한 분비를 위한 지속적인 신경전달물질 농도 변화를 모니터링하는 것이 매우 중요합니다. 

 

극저농도의 신경전달물질을 간편하면서도 정확하게 측정할 수 있다면 신경계 질환의 조기 진단율을 크게 높일 수 있고 신경 질환 환자의 치료 추적 관리에 큰 도움을 줄 수 있습니다. 하지만 신경전달물질 기반의 기존 신경 질환 진단기술은 양전자 방출 단층촬영(PET), 표면증강라만분광(SERS), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 형광 표지 기반 센서로 측정해 분석하는 방식입니다. 이러한 기존 신경 질환 진단기술은 검출한계가 나노몰(10-9 mole) 이상에 그치며, 시료 전처리 단계가 복잡하고 측정 시간이 오래 걸리는 한계가 있습니다. 

 

디지털 라만 분광 기술로 다양한 분자 진단한다

대역확산 라만분광 기술 개념도. 직교성을 가지는 확산 코드로 인코딩된 빛으로 생체 분자를 여기시켜 생체 분자에서 산란되어 나오는 빛을 확산코드로 디코딩하여 표적 생체 분자의 산란 신호를 복원하는 기술로 잡음신호가 제거되어 신호대잡음비가 향상된다. 출처: KAIST
대역확산 라만분광 기술 개념도. 직교성을 가지는 확산 코드로 인코딩된 빛으로 생체 분자를 여기시켜 생체 분자에서 산란되어 나오는 빛을 확산코드로 디코딩하여 표적 생체 분자의 산란 신호를 복원하는 기술로 잡음신호가 제거되어 신호대잡음비가 향상된다. 출처: KAIST

연구팀은 문제 해결을 위해 대역확산 통신기술의 뛰어난 잡음 제거 기술을 생체 분자 검출에 적용해 레이저 출력 변동, 수신기 자체 잡음 등의 시스템 잡음과 표적 분자 이외의 분자 신호를 효율적으로 제거하고 표적 생체 분자 신호만 선택적으로 복원했습니다. 그 결과 생체 분자 신호의 신호대잡음비를 증가시켜 더욱 정밀한 검출한계를 달성했습니다.

파킨슨병과 관련된 신경전달물질인 도파민 1 mM과 알츠하이머병과 관련된 신경전달물질인 아세틸콜린 1 mM을 대역확산 라만분광 기술로 측정한 스펙트럼. 기존 표면증강라만분광 기술로 측정한 라만 스펙트럼에 비해 신호대잡음비가 1000 배 이상 증가했다. 출처: KAIST
파킨슨병과 관련된 신경전달물질인 도파민 1 mM과 알츠하이머병과 관련된 신경전달물질인 아세틸콜린 1 mM을 대역확산 라만분광 기술로 측정한 스펙트럼. 기존 표면증강라만분광 기술로 측정한 라만 스펙트럼에 비해 신호대잡음비가 1000 배 이상 증가했다. 출처: KAIST

대역확산 기반 디지털 코드 분광 기술은 직교성을 가지는 확산 코드로 암호화된 빛으로 생체 분자를 높은 에너지로 이동시켜 생체 분자에서 산란돼 나오는 빛을 다시 확산 코드로 복호화합니다. 이러한 과정을 거쳐 표적 생체 분자의 산란 신호를 복원해 질병 및 건강 진단 지표, 유전 물질 검출 등에 응용할 수 있습니다.

파킨슨병과 관련된 신경전달물질인 도파민과 알츠하이머병과 관련된 신경전달물질인 아세틸콜린의 다양한 농도 (1 mM ~ 1 aM)에서 대역확산 라만분광 기술로 측정한 스펙트럼. 신경전달물질의 농도에 따라 라만 신호의 세기가 일관성 있게 변화하는 스펙트럼을 통해 신경전달물질의 식별 및 농도 변화를 대역확산 라만분광 기술로 검출 가능함을 보였다. 출처: KAIST
파킨슨병과 관련된 신경전달물질인 도파민과 알츠하이머병과 관련된 신경전달물질인 아세틸콜린의 다양한 농도 (1 mM ~ 1 aM)에서 대역확산 라만분광 기술로 측정한 스펙트럼. 신경전달물질의 농도에 따라 라만 신호의 세기가 일관성 있게 변화하는 스펙트럼을 통해 신경전달물질의 식별 및 농도 변화를 대역확산 라만분광 기술로 검출 가능함을 보였다. 출처: KAIST

또한 직교성을 가지는 확산 코드는 기존의 다른 신호처리 기술보다 잡음을 제거하는 성능이 우수해 신호대잡음비와 검출한계, 시간해상도를 최고 수준으로 끌어올릴 수 있습니다.

대역확산 라만분광 기술로 측정한 5종의 신경전달물질에 대한 검출한계. 기존 표면증강라만분광 기술의 검출한계가 나노몰 (nM, 10-9) 이상임에 반해 대역확산 라만분광 기술의 검출한계는 aM (aM, 10-18)까지 향상되었으며, 비표지 신경질환 조기진단 가능성을 입증했다. 출처: KAIST
대역확산 라만분광 기술로 측정한 5종의 신경전달물질에 대한 검출한계. 기존 표면증강라만분광 기술의 검출한계가 나노몰 (nM, 10-9) 이상임에 반해 대역확산 라만분광 기술의 검출한계는 aM (aM, 10-18)까지 향상되었으며, 비표지 신경질환 조기진단 가능성을 입증했다. 출처: KAIST

연구팀이 개발한 대역확산 라만 분광 기술은 물질의 고유진동 지문을 측정하는 성분 분석과 전처리가 필요하지 않다는 라만 분광 기술의 장점을 그대로 유지하면서 기존의 기술적 한계인 낮은 신호대잡음비와 검출한계를 극복하는 기술로, 바이오 이미징, 현미경, 바이오 마커 센서, 약물 모니터링, 암 조직 검사 등의 다양한 분야에 활용될 수 있습니다.

 

연구팀은 대역확산 분광 기술과 표면증강 라만 분광법(Surface-enhanced Raman spectroscopy)을 접목시켜 별도의 표지 없이도 5종의 신경전달물질을 아토 몰 농도에서 검출해 기존 검출한계를 10억(109)배 향상시켰으며, 신호대잡음비가 1,000배 이상 증가함을 확인했습니다.

KAIST 바이오및뇌공학과 이원경 박사과정. 출처: KAIST
KAIST 바이오및뇌공학과 이원경 박사과정. 출처: KAIST

 

제1 저자인 이원경 박사과정은 "고감도 분자 진단을 위해 통신 분야의 최첨단 기술인 대역확산 기술을 접목한 차세대 디지털 코드 라만 분광 기술을 최초로 제안했으며, 이 방법으로 기존 생체 분자 검출 기술의 장벽을 해결하고 기존 기술의 신경전달물질 검출한계를 획기적으로 향상시켰다"며 "고감도 소형 분광기로 신속하고 간단하게 현장 진단이 가능하고 다양한 분야에 활용될 수 있어 파급효과가 크다"고 말했습니다.

 

 

KAIST 바이오및뇌공학과 정기훈 교수. 출처: KAIST
KAIST 바이오및뇌공학과 정기훈 교수. 출처: KAIST

 

 

 

정기훈 교수는 "이번 결과를 바탕으로 향후 휴대용으로 소형화를 진행하면 낮은 비용으로 무표지 초고감도 생체 분자 분석 및 신속한 현장 진단이 가능해질 것이다"며 "또한 신경전달물질뿐 아니라 다양한 생화합물 검출, 바이러스 검출, 신약평가분야에 크게 활용될수 있을 것이다"고 말했습니다.

 

 

 


##참고자료##

 


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