암세포 자살을 유도하는 단백질
암세포 자살을 유도하는 단백질
  • 이웃집과학자
  • 승인 2022.07.30 00:05
  • 조회수 3808
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과학자들이 무한증식하는 암세포를 효과적으로 죽일 방법을 찾아냈다. 출처: pixabay
과학자들이 무한증식하는 암세포를 효과적으로 죽일 방법을 찾아냈다. 출처: pixabay

암세포 자살을 유도해 암 성장을 억제하는 새로운 물질이 개발됐습니다. 

 

UNIST 생명과학과 김은희·강세병 교수팀은 트레일(TRAIL) 단백질의 생체 내 효능을 획기적으로 높인 단백질 나노 복합체를 개발했습니다. TRAIL은 암세포에 발현 된 사멸수용체(death receptor)에 특이적으로 결합하여 암세포만 골라 죽이는 단백질인데요. 실제 동물실험에서도 암 조직 성장을 억제하는 탁월한 항암 효과를 보였습니다.

TRAIL이 처음 발견 된 이후로부터 이 원리를 항암제로 응용하려는 연구가 활발히 이루어지고 있습니다. 하지만 TRAIL은 낮은 안정성을 가지고, 사멸수용체와 결합친화성이 약해 생체 내에서의 효과가 매우 떨어진다는 단점 있습니다. 또 TRAIL에 대하여 내성을 가진 암세포가 많기 때문에 이런 점들을 극복할 수 있는 효과적인 플랫폼 개발이 필요한 상황입니다.

 

연구팀이 개발한 단백질 복합체는 TRAIL의 작용을 방해하는 ‘EGF수용체 신호경로’를 차단하도록 설계됐습니다. EGF수용체 신호경로는 TRAIL과 반대로 세포에 생존·분열하라는 신호를 보내는데요. EGF단백질이라는 성장인자가 EGF수용체와 결합함으로써 이 화학적 신호를 만들어 내는데, 개발한 복합체의 인공단백질 성분이 성장인자를 제치고 수용체와 결합해 신호 전달을 방해하는 방식으로 작용합니다.

단백질 나노 복합체의 작용 원리. TRAIL 단백질의 암세포 사멸수용체와 결합해 암세포 자살(apotosis)를 유도하며, EGF수용체에 결합한 EGFR어피바디(EGFR Affibody)는 EGFR신호 전달 경로를 차단해 TRAIL의 효과를 극대화한다. 출처 : UNIST
단백질 나노 복합체의 작용 원리. TRAIL 단백질의 암세포 사멸수용체와 결합해 암세포 자살(apotosis)를 유도하며, EGF수용체에 결합한 EGFR어피바디(EGFR Affibody)는 EGFR신호 전달 경로를 차단해 TRAIL의 효과를 극대화한다. 출처 : UNIST

또 이 인공단백질(EGF수용체 어피바디 단백질)은 EGF수용체와 결합하려는 힘이 크기 때문에 TRAIL 단백질을 EGF수용체가 비정상적으로 많은 암세포에 골라 전달하는 역할도 하는데요. TRAIL과 어피바디 단백질을 동시에 체내로 전달하기 위해서는 케이지 모양의 단백질(AaLS) 표면에 이 두 단백질을 고정시키는 방식을 썼습니다. 어피바디(affibody)는 특정 표적 물질만 골라 결합하는 인공 단백질로, 작지만 결합력이 강합니다.

 

개발한 단백질 나노 복합체의 항암효과는 피부암 세포주 실험과 동물실험에서 모두 확인됐습니다. 특히 암세포를 이식한 쥐에게 이 단백질 나노 제제를 혈관 주사한 경우, 비교 집단과 달리 암 조직 성장이 크게 억제됐습니다. 

단백질 나노 복합체의 효능을 동물 실험을 통해 확인함(A) 마우스의 종양 크기 그래프를 통해 대조군과 비교하여 개발한 복합체(AaLS/TRAIL/EGFRAfb)가 가장 효과적으로 종양 억제를 할 수 있는 것을 확인함.(B) 실험 군들 간의 실제 종양 크기 비교 사진. (C) 쥐의 몸무게 변화가 크게 없는 것을 통해 단백질 나노 입자의 안정성을 확인함. 출처 : UNIST
단백질 나노 복합체의 효능을 동물 실험을 통해 확인함(A) 마우스의 종양 크기 그래프를 통해 대조군과 비교하여 개발한 복합체(AaLS/TRAIL/EGFRAfb)가 가장 효과적으로 종양 억제를 할 수 있는 것을 확인함.(B) 실험 군들 간의 실제 종양 크기 비교 사진. (C) 쥐의 몸무게 변화가 크게 없는 것을 통해 단백질 나노 입자의 안정성을 확인함. 출처 : UNIST

연구팀은 “이번 연구로 TRAIL 단백질 내성뿐만 아니라 TRAIL 단백질 자체의 낮은 암세포 결합친화성, 불안정성 등을 동시에 개선할 수 있는 전략을 제시했다”라며 “EGF수용체가 비정상적으로 발달한 특정 암을 치료하는 데 효과적일 것”이라고 기대했습니다. 

 

어피바디 단백질이 암조직 내 표적 침투 성능을 개선하는 효과도 실험을 통해 확인했습니다. 암세포를 이식한 쥐에 다양한 단백질 나노복합체를 주입해 봤을 때 복합체에 어피바디 단백질이 포함된 경우에만 쥐의 암 조직에서 강한 형광신호가 검출됐습니다. 

 

연구진은 “연구에서 제시한 단백질 나노입자 기반 기술은 항암제 뿐만아니라 생체 내에서 다양한 신호조절인자 등을 제어하는 치료 기술 개발에도 응용할 수 있을 것”이라고 설명했습니다. 연구 결과는 약물 전달 분야 국제학술지인 저널오브 컨트롤드 릴리즈(Journal of Controlled Release)에 7월 12일자로 공개됐습니다. 

논문명: TRAIL & EGFR affibody dual-display on a protein nanoparticle synergistically suppresses tumor growth

 

#용어설명

1. TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) 

종양괴사인자 연관 세포사멸유도 리간드인 TRAIL 은 TNF superfamily 리간드 중 하나로 death receptor(사멸수용체) 에 결합하여 세포사멸을 유도한다. TRAIL은 사망 수용체를 과발현하는 암세포의 세포사멸을 선택적으로 유도할 수 있어 유망한 생물학적 항암제로 인정받고 있다.

2. 수용체(Receptor)

수용체는 세포 표면이나 안에 있는 단백질 분자로, 다른 세포에서 분비되는 생화학적 신호(리간드 단백질, 이온, 호르몬 등)를 받아, 이를 세포 내부로 전달하는 역할을 한다.

3. EGFR (Epidermal growth factor receptor –표피 성장 인자 수용체)

수용체 티로신 키나아제 패밀리의 구성원인 EGFR은 암세포의 성장, 전이, 부착 및 생존을 조절하는 복잡한 신호 전달 경로에 관여하고, 유방암, 폐암, 뇌암을 포함한 여러 유형의 암에서 빈번하게 과발현 된다. EGFR의 비정상적인 활성은 암세포의 생존과 증식과 관련이 있다고 알려져 있다. 

4. 어피바디(Affibody)

특정 표적 물질에 특이적으로 결합하는 인공 단백질로 기존에 많이 알려진 항체보다 작지만 강한 결합력을 가진다는 특성이 있다. 본 연구에서는 EGFR에 특이적으로 결합하는 EGFR Affibody를 이용하였다. 

5. 단백질 나노 입자 (Protein nanoparticle)

나노크기(100nm 이하)의 입자형태 물질로 특히 균일한 크기와 구성, 생분해성 및 유전적 변형에 대한 높은 순응성을 가진다는 장점이 있다. 본 연구에서 사용된 단백질 나노 입자는 lumazine synthase(AaLS) 나노입자로 60개의 서브유닛으로 이루어져 있다.


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