파킨슨병의 신규 원인 현상 규명
파킨슨병의 신규 원인 현상 규명
  • 함예솔
  • 승인 2020.02.26 23:00
  • 조회수 1846
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요약

 

파킨슨병의 신규 원인 현상이 규명됐습니다. 연구팀은 파킨슨병에서 중간 빈도로 돌연변이가 관찰되는 HSPA9 유전자의 발현이 감소될 경우, 산화스트레스 증가로 인해 퍼록시좀의 급격한 감소다 유도됨을 세포실험과 초파리 동물 모델을 이용해 규명했습니다. 이는 향후 퍼록시좀을 타겟으로 하는 노인성 질병 및 신경퇴행성질환의 치료제 개발 및 원천 기술 연구에 활용될 전망입니다. 

파킨슨병 새로운 원인 찾았다. 출처: AdobeStock
파킨슨병 새로운 원인 찾았다. 출처: AdobeStock

국내 연구진이 파킨슨병의 원인 유전자 단백질(HSPA9)의 돌연변이에 의한 기능 감소 시, 에너지 대사 및 활성산조 조절 주요 세포소기관(퍼록시좀)의 현저한 감소를 유도해 파킨슨병의 원인이 될 수 있음을 규명했습니다.

 

경북대학교 자연과학대학 생명과학부 조동형 교수(교신저자), 조두신 박사(제1저자)와 한국생명공학연구원 바이오나노연구센터 이규선 센터장(공동 교신저자)이 원광대학교 의과대학과 공동 수행한 이번 연구는 <Autophagy>에 게재됐습니다. 이번 연구로, 현재까지 미토콘드리아 기능 이상이 주된 원인으로 알려진 파킨슨병 연구 분야에, 퍼록시좀의 중요성을 새롭게 제시했으며 파킨슨병 치료제 개발에 세포소기관 조절인자가 새로운 표적으로 활용될 것으로 기대됩니다.

 

  • 퍼록시좀(peroxisome)

모든 진핵 세포의 세포질에서 발견되는 단일막의 세포소기관으로, 세포 대사과정에서 산화 과정을 담당하는 다양한 효소를 포함하고 있습니다. 이를 통해 과산화수소(H2O2) 생성 및 제거를 담당합니다. 또한 퍼록시좀은 긴사슬지방산의 베타산화, 담즙산과 에테르 인지질의 합성, 퓨린 대사체의 분해에 중요한 기능을 수행합니다.  

'퍼록시좀'에 주목하는 이유

 

세포내 존재하는 퍼록시좀(peroxisome)은 단일막 구조의 세포소기관으로 대부분의 진핵 세포에 존재합니다. 소포체로부터 생성되어 주로 지방산의 산화 반응이 일어나는 장소로 지방산 분해와 콜레스테롤 대사를 조절하는 기능을 합니다. 포유류에서는 뇌, 간, 심장 및 폐 조직의 에너지 대사에 중요한 역할을 하는데요. 특히 유전적으로 퍼록시좀 생성과 분해에 문제가 생기면 젤웨거 증후군(Zellweger syndrome)과 같은 선천성 뇌신경계 발달장애로 이어집니다.

  • 젤웨거 증후군 

신생아초기에 심한 근무력증, 높은 이마, 넓은 대천문, 얼굴 중부의 발육부전, 녹내장, 각막혼탁, 백내장, 관절구축, 간비비대, 점상연골발육부전을 보이는 치명적인 질환입니다.

 

또한 간세포에서 퍼록시좀은 과산화수소를 물로 전환시켜주는 효소(Catalase)를 다량 보유하고 있어 알코올 등과 같은 독성 물질을 제거하거나, 노화의 원인이 되는 세포내 유해산소를 제거하는 중요한 기능을 수행합니다. 따라서 선천성 유전자 변이나 노화에 따른 퍼록시좀의 기능 이상의 원인 규명, 손상된 퍼록시좀의 회복에 관련된 연구가 선천성 뇌신경계 발달장애 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성질환 분야에서 새로운 치료 전략의 타겟으로 주목받고 있습니다. 

 

파킨슨병의 원인유전자인 HSPA9, 퍼록시좀 감소로 이어져

 

연구팀은 파킨슨병의 원인유전자인 HSPA9 유전자 변이가 산화스트레스의 증가와 세포소기관인 퍼록시좀 감소로 이어져 신경 세포 또는 근육 세포의 기능 저하를 통해 파킨슨병 발병의 원인이 될 수 있음을 확인했습니다. 또한 세포소기관인 퍼록시좀 특이적인 자가포식작용(autophagy) 조절을 통해 퍼록시좀 감소가 일어나는 것을 규명했습니다.

파킨슨병 원인유전자 HSPA9 유전자 발현 저해에 의한 퍼록시좀 감소. 출처: 한국생명공학연구원
파킨슨병 원인유전자 HSPA9 유전자 발현 저해에 의한 퍼록시좀 감소. 출처: 한국생명공학연구원

 

  •  자가포식작용 (Autophagy)

세포가 다양한 스트레스 조건 하에서 스트레스 원인 요소를 분해, 항상성을 높여 세포 생존에 도움을 주는 세포 내 소화 작용입니다. 자가포식은 퇴행성뇌질환 뿐만 아니라, 암, 감염성 질환, 노화 등 다양한 질병에 중요한 역할을 담당하고 있습니다. 최근 자가포식 제어를 통한 암과 치매 등 퇴행성뇌질환 치료제 개발이 시도되고 있습니다. 2016년 노벨상 생리의학상은 자가포식작용 연구를 한 일본의 오스미 요시노리(Ohsumi Yoshinori) 교수가 수상을 했습니다.

최근 본 공동 연구팀은 자가포식작용이 알츠하이머성 치매의 원인인 독성 응집단백질을 분해·제거 하는 것에 대한 새로운 기전을 규명한 바 있으며(조동형 교수, Autophagy, 2019), 미토콘드리아 칼슘 항상성의 붕괴가 알츠하이머성 치매와 파킨슨병과 같은 신경퇴행성질환의 공통 원인임을 규명한 바 있습니다(이규선 센터장, 미국과학원보(PNAS), 2018).

(A) PD 특이적 돌연변이의 퍼록시좀 감소 회복 효과 (B) 초파리 동물모델에서 체내 퍼록시좀 감소 효과 분석. 출처: 한국생명공학연구원
(A) PD 특이적 돌연변이의 퍼록시좀 감소 회복 효과 (B) 초파리 동물모델에서 체내 퍼록시좀 감소 효과 분석. 출처: 한국생명공학연구원

이번 연구를 통해 신경퇴행성질환에서 퍼록시좀의 중요성을 새롭게 제시함으로서 미토콘드리아와 더불어 세포소기관의 기능이 신경퇴행성질환, 암 및 대사질환에서도 연구가 활발히 수행되어야 함을 시사하고 있습니다.

 

조동형 교수. 출처:한국생명공학연구원
조동형 교수. 출처:한국생명공학연구원

 

 

본 연구의 교신저자인 조동형 교수는 "동 연구 성과는 신경퇴행성질환을 효과적으로 치료하기 위해서는 퍼록시좀의 기능 유지를 조절하는 것이 중요하다는 사실을 밝힌 것"이라고 강조했습니다. 

 

 

 

 

이규선 박사. 출처: 한국생명공학연구원
이규선 박사. 출처: 한국생명공학연구원

 

 

이규선 센터장은 "퍼록시좀과 미토콘드리아와 같은 세포소기관의 상호작용과 퍼록시좀 기능 유지에 연관된 다양한 조절 인자들을 동시에 표적으로 하는 신약 개발은 신경퇴행성질환을 비롯한 암, 대사질환 및 노인성 관련 질환 등의 치료제 개발에도 폭넓게 활용될 수 있을 것으로 기대된다"고 밝혔습니다.

 

 

 


##참고자료##

 


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