고광표 교수(서울대, ㈜고바이오랩) 연구팀과 김원 교수(서울시 보라매병원) 연구팀은 한국인 비알코올성 지방간 인체 코호트 및 관련 동물모델 실험을 이용해 장내 마이크로바이옴과 미생물 대사체의 지방간 및 간섬유화 진행에 대한 인과관계를 규명하고 그 중 루미노코쿠스 파에시스 (Ruminococcus faecis) 균주를 통한 비알코올성 지방간의 완화 효과를 규명했습니다. 이번 연구는 <Nature Communications>에 게재됐습니다.
비알코올성 지방간, 마이크로바이옴과 연결짓다
전체 비알코올성 지방간 환자의 10-20%는 비알코올성 지방간염으로 진행하고 이 환자들의 약 10-20%가 간경변증으로 진행합니다. 현재까지 비알코올성 지방간의 가장 명확한 진단 방법은 간 조직 검사로, 이를 통해 단순 지방 침착과 염증의 정도 및 섬유화를 구분하고 비알코올성 지방간염과 간경변증까지 진단합니다.
최근 인체 장내 마이크로바이옴의 불균형이 장-간 축(gut-liver axis)을 통해 비알코올성 지방간의 발생 기전에 관여를 하는 것이 보고되고 있습니다. 대사성 간질환은 질환 발생 기전의 복잡성과 복합성으로 인해 개인별 혹은 병태 생리별로 대사아형(metabolic subtype)이 매우 다양합니다. 지금까지 비알코올성 지방간 질환과 장내 마이크로바이옴을 연결짓는 코호트 기반 연구는 지속적으로 이루어지고 있으나 대부분 소규모 상관관계 위주의 연구라는 한계점이 있었습니다. 이번 연구는 비알코올성 지방간의 비만도(BMI)에 따른 아형을 구분해 특정 장내 마이크로바이옴과의 인과관계를 규명한 최초의 연구라는 점에 의의가 있습니다.
장내 미생물, 비알코올성 지방간에 어떤 영향?
본 연구에서는 비알코올성 지방간 대상자와 정상 대조군을 인체 비만도에 따라 나누고 장내 마이크로바이옴, 장내 미생물 대사체, 숙주 유전체를 포함한 다중오믹스 분석을 실시했습니다. 이를 통해, 특히 한국인 및 아시아인에게서 많이 발생하는 비비만형(non-obese) 비알코올성 지방간의 발생 및 간섬유화의 진행에, 베일로넬라시에 (Veillonellaceae)와 루미노코카시에(Ruminococcaceae)의 장내미생물과 미생물 유래 2차 담즙산 및 단쇄 지방산 대사체가 주요한 역할을 한다는 사실을 규명했습니다.
서울대-고바이오랩-서울시 보라매병원 연구팀은 한국인과 서양인 검증 코호트 모두에서 이들 장내 미생물과 미생물 대사체를 비알코올 지방간의 바이오마커로 활용해 지방간의 예측도가 기존 바이오마커 대비 증가함을 확인했습니다. 나아가, 비알코올성 지방간을 유도한 동물 모델에서 장내 공생균 루미노코쿠스 파에시스(Ruminococcus faecis) 투여 시, 혈중 간손상 지표 ALT의 감소, 간섬유화도 감소 및 간섬유화 유전자 발현 감소 등의 비알코올성 지방간 완화 효과를 규명했습니다.
본 연구결과를 통해 특정 장내 미생물과 미생물 대사체가 비만도에 따른 비알코올성 지방간 질환의 진행에 미치는 영향 및 장-간 축(gut-liver axis)을 통한 질환 완화 효과를 규명함으로써, 서울대-고바이오랩-서울대병원 연구팀은 관련 IP의 확보 및 장내 마이크로바이옴 기반 비알코올성 지방간 치료 신약을 개발할 수 있을 것으로 기대하고 있습니다.
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